Étiquette : Ischémie/reperfusion

Chirurgie thoracique · Vol. 21 Décembre 2017

La perfusion pulmonaire ex-vivo : un atout pour l’appariement donneur-receveur des patients hyperimmunisés en transplantation pulmonaire
J. de Wolf1*, M. Glorion1, P. Puyo1, P. Bonnette1, S. Abou Taam1, A. Roux2, M. Le Guen3, F. Parquin1, A. Chapelier1, E. Sage1 et le groupe de transplantation pulmonaire de l’hôpital Foch.     1. Service de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, hôpital Foch, Suresnes, France. 2. Service de pneumologie, hôpital Foch, Suresnes, France. 3. Service d’anesthésie, hôpital Foch, Suresnes, France. * Correspondance : juliendewolf@gmail.com   DOI : 10.24399/JCTCV21-4-DEW Citation : De Wolf J, Glorion M, Puyo P, Bonnette P, Abou Taam S, Roux A, Le Guen M, Parquin F, Chapelier A, Sage E et le groupe de transplantation pulmonaire de l’hôpital Foch. La perfusion pulmonaire ex-vivo : un atout pour l’appariement donneur-receveur des patients hyperimmunisés en transplantation pulmonaire. Journal de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire 2017;21(4). doi: 10.24399/JCTCV21-4-DEW   Résumé Objectifs : en transplantation pulmonaire, la réalisation et l’attente du résultat d’un crossmatch prospectif, comme réalisé systématiquement en transplantation rénale, pourraient diminuer le risque de rejet hyperaigu chez les patients hyperimmunisés. Nous rapportons trois cas d’utilisation de la perfusion pulmonaire ex-vivo (PPEV) logistique afin d’optimiser la préservation d’organe en attendant le résultat du crossmatch. Méthodes : trois patients hyperimmunisés ont bénéficié à l’hôpital Foch d’une PPEV selon la technique décrite par l’équipe de transplantation pulmonaire de Toronto. Résultats : les patients étaient âgés de 29, 47 et 49 ans. Deux patients étaient en attente de transplantation pour mucoviscidose et un pour emphysème. La durée moyenne de PPEV et la durée totale de préservation étaient respectivement de 3 heures et 40 minutes et de 14 heures. Deux patients ont eu une transplantation bipulmonaire et un patient a bénéficié d’une transplantation bilobaire. Un patient a été extubé immédiatement au bloc opératoire, pour les autres la durée de ventilation post-transplantation était de 5 et 7 jours. La durée de séjour en réanimation a été de 15, 16 et 6 jours et la durée d’hospitalisation de 27, 26 et 25 jours. Au cours du suivi, aucun argument en faveur d’un rejet (cellulaire ou humoral) n’a été détecté pour les trois patients. Le C4d était systématiquement négatif. Les trois patients sont vivants 3 ans après la transplantation. Conclusion : l’utilisation à but « logistique » de la PPEV a permis d’attendre, sans sur-risque pour le greffon, le résultat du crossmatch prospectif et ainsi de donner accès à la transplantation avec de bons résultats à des patients hyperimmunisés qui avaient jusqu’alors un accès extrêmement restreint à la transplantation pulmonaire.   Abstract Objectives: Nowadays, prospective crossmatch is routinely performed for matching donor and recipient in kidney transplantation. Transplantation is decided only in case of a negative result. The practice leads us to think that a hyperimmunized lung transplantation candidate should also get a negative prospective crossmatch result before transplantation. We implemented a strategy for transplanting hyperimmunized patients using ”logistic” ex-vivo lung perfusion (EVLP) in order to safely extend preservation time while waiting for the prospective result of the crossmatch. Methods: We used EVLP as described by the Toronto Lung Transplantation team for 3 hyperimmunized patients at Foch Hospital. Results: Patients were 29, 47, and 49 years old, respectively. Two patients were awaiting lung transplantation for cystic fibrosis and one patient for emphysema. Mean EVLP length was 3 hours and 40 minutes with a total preservation time of 14 hours. Two patients had bilateral lung transplantation and one patient bilateral lobar transplantation. One patient was extubated in the operating room, while two others were extubated 5 and 7 days after transplantation, respectively. The mean ICU and hospital lengths of stay were 12 days and 25 days, respectively. During follow-up, no argument for antibody-mediated rejection or chronic allograft dysfunction was detected for the 3 patients. C4d was systematically negative. All patients are alive and well 3 years after transplantation. Conclusion: These 3 cases highlight “logistic” EVLP as suitable and safe for allowing lung transplantation in hyperimmunized patients.   1. Introduction La présence d’anticorps anti-HLA (human leukocyte antigen) chez le receveur avant une transplantation pulmonaire est associée à une majoration du risque de rejet aigu chronique et diminue la survie à moyen et long termes [1]. De surcroît, le manque de greffon pulmonaire rend encore plus difficile l’accès des patients hyperimmunisés à la transplantation [2,3]. La réalisation d’un crossmatch prospectif comme cela est systématiquement le cas en transplantation rénale pourrait améliorer l’appariement entre le receveur et son greffon et donner ainsi accès à la transplantation pulmonaire aux patients hyperimmunisés sans risque de rejet hyperaigu. Une telle stratégie conduirait cependant à une augmentation de l’ischémie du greffon pulmonaire majorant le risque de dégradation de ce dernier. L’expérience acquise lors du reconditionnement ex-vivo des greffons pulmonaires à critères élargis [4] nous a permis d’envisager l’utilisation d’une telle technique à but « logistique ». Nous rapportons ici trois cas d’utilisation de la perfusion pulmonaire ex-vivo (PPEV) à but logistique, afin d’optimiser la période de préservation des greffons, en attendant le résultat du crossmatch prospectif.   2. Matériel et méthodes Trois patients hyperimmunisés ont bénéficié d’une PPEV « logistique » à l’hôpital Foch [5]. La recherche d’anticorps anti-HLA était réalisée comme chez tous les patients par LABScreen Single Antigen. L’hyperimmunisation était définie comme une réaction contre plus de 75 % d’un panel d’antigènes HLA (calculated panel reactive antibody, cPRA > 75 %) dont l’intensité (Mean fluorescence intensity [MFI]) était supérieure à 1000 (scores 6 et 8). L’inclusion dans ce protocole était décidée pour les patients hyperimmunisés au moment de l’inscription sur la liste de transplantation pulmonaire. En France, les greffons pulmonaires étant alloués à une équipe de transplantation et non à un patient et afin de ne pas perdre les greffons en cas de crossmatch prospectif positif, nous convoquions systématiquement dans le même temps un second patient non immunisé. La transplantation pulmonaire était réalisée chez le patient hyperimmunisé si le crossmatch prospectif était négatif, dans le cas contraire c’est le patient non immunisé qui était transplanté.   2.1. Perfusion pulmonaire ex-vivo Nous avons utilisé la technique décrite par l’équipe de Toronto [6] et que nous avions déjà rapportée dans notre série de reconditionnement des greffons à critères élargis [4]. La durée de préservation était scindée en trois périodes distinctes : la première ischémie froide correspondant au délai entre le clampage aortique du donneur et la mise en route de la PPEV, la durée de PPEV et enfin la deuxième ischémie froide correspondant au délai entre la fin de la PPEV et le déclampage de l’artère pulmonaire sur le receveur. La durée totale de préservation correspondant à la somme de ces trois périodes en prenant en compte la deuxième ischémie froide la plus longue (deuxième côté).   2.2. Protocole de désensibilisation périopératoire spécifique aux patients hyperimmunisés Avant la transplantation pulmonaire, les patients hyperimmunisés recevaient une induction spécifique associant une plasmaphérèse et un bolus de méthylprednisolone 500 mg. Une immunothérapie classique consistant en une association de stéroïdes, d’anticalcineurine et d’inhibiteur de la purine était débutée après la transplantation, suivie d’une plasmaphérèse quotidienne 5 jours de suite. Au 7e jour, le protocole de désensibilisation périopératoire était clos par une association de Rituximab et d’immunoglobuline.   2.3. Surveillance Comme pour tous les patients transplantés pulmonaires de notre groupe, une surveillance par biopsie transbronchique avec recherche systématique du C4d était réalisée à J7, M1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12 puis tous les 6 mois et à chaque suspicion clinique de rejet. À cette surveillance histologique était associée une évaluation clinique et radiologique par épreuves fonctionnelles respiratoires à 1,3, 6 et 12 mois puis tous les 6 mois.   3. Résultats À ce jour, 3 patients ont bénéficié d’une PPEV « logistique » [tableau 1]. Tableau 1. Caractéristiques des patients hyperimmunisés transplantés avec une PPEV « logistique ». Patient 1 Patient 2 Patient 3 Données préopératoires Âge 47 49 29 Pathologie pulmonaire Emphysème Mucoviscidose Mucoviscidose Groupe sanguin A+ AB+ A+ Crossmatch virtuel (cPRA %) 98 98 76 Données opératoires (min) 1re ischémie froide 215 280 185 Durée de la PPEV 460 405 280 2e ischémie froide (1er côté/2e côté) 60/246 108/277 61/168 Durée totale de conservation 921 962 633 Données per et postopératoires Geste chirurgical Transplantation bipulmonaire Transplantation bilobaire   Transplantation bipulmonaire   Assistance peropératoire Oui (VA-ECMO) Oui (VA-ECMO) Oui (VA-ECMO) Assistance postopératoire (j) 3 (VA-ECMO) 3 (VV-ECMO) Non DPG3 à 72 h Oui Oui Non Durée du séjour en réanimation (j) 15 16 6 Durée du séjour hospitalier (j) 27 26 25 VA-ECMO : assistance extracorporelle artérioveineuse ; VV-ECMO assistance extracorporelle veinoveineuse ; DPG3 à 72h : défaillance primaire de greffon à 72 h. 3.1. Cas 1 Une femme de 47 ans de groupe A hyperimmunisée avec un crossmatch virtuel à 98 % était inscrite sur liste de transplantation pour un emphysème. La durée d’attente sur liste de transplantation pour cette patiente a été de 19 semaines. La durée de la première ischémie froide a été de 215 min. La durée de PPEV a été de 460 min, permettant d’attendre le crossmatch prospectif qui s’est avéré négatif. La durée de la deuxième ischémie froide a été de 60 et 246 min respectivement pour le premier et le deuxième côtés. Soit une durée de préservation totale de 921 min. La transplantation bipulmonaire a été réalisée sous assistance extracorporelle (ECMO) veinoartérielle (VA) périphérique au niveau des vaisseaux fémoraux droit, devant l’apparition d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au clampage de l’artère pulmonaire du premier côté. Cette dernière a été maintenue pour un support hémodynamique pendant 72 heures. La durée du séjour en réanimation a été de 15 jours, et la patiente est sortie de l’hôpital à J27. Le volume expiratoire maximale par seconde (VEMS) était respectivement de 93 %, 102 %, 105 %, 103 % et 100 % à 1, 6, 12, 24 et 36 mois.   3.2. Cas 2 Une femme de 43 ans, atteinte de mucoviscidose, de groupe AB hyperimmunisée avec un crossmatch virtuel à 98 % était inscrite sur liste de transplantation. La durée d’attente sur liste de transplantation pour cette patiente a été de 7 semaines. La durée de la première ischémie froide a été de 280 min. La durée de PPEV a été de 405 min, permettant d’attendre le crossmatch prospectif qui s’est avéré négatif. La durée de la deuxième ischémie froide du premier et du deuxième côtés a été respectivement de 108 et 277 min. Une transplantation pulmonaire bilobaire a été réalisée sous assistance de type VA-ECMO maintenue pendant 72 heures pour défaillance primaire du greffon. La durée du séjour en réanimation a été de 16 jours, et la patiente est sortie de l’hôpital à J26. Les VEMS était respectivement de 81 %, 96 %, 109 %, 109 % et 109 % à 1, 6, 12, 24 et 36 mois.   3.3. Cas 3 Une femme de 29 ans, atteinte de mucoviscidose, de groupe A hyperimmunisée avec un crossmatch virtuel à 76 % était inscrite sur liste de transplantation. La durée d’attente sur liste de transplantation pour cette patiente s’est limitée à 12 jours. La durée de la première ischémie froide a été de 185 min La durée de PPEV a été de 280 min, au terme de laquelle le crossmatch prospectif était négatif. La durée de la deuxième ischémie froide du premier et du deuxième côtés a été respectivement de 61 et 168 min Soit une durée de conservation totale de 633 min. La transplantation bipulmonaire a été réalisée sous assistance de type VA-ECMO, mise en place devant une HTAP survenue lors du clampage de l’artère pulmonaire du premier côté. Cette dernière a pu être sevrée en fin de transplantation. La durée du séjour en réanimation a été de 6 jours, et la patiente est sortie de l’hôpital à J25. Les VEMS était respectivement de 82 %, 109 %, 114 %, 114 % et 107 % à 1, 6, 12, 24 et 36 mois. Au cours du suivi, aucun argument histologique, immunohistochimique ou clinique en faveur d’un rejet cellulaire ou humorale n’a été mis en évidence chez les trois patients. Tous les patients sont en vie à 3 ans après la transplantation.   4. Discussion L’appariement greffon-receveur est un des objectifs les plus importants en transplantation, et ce d’autant plus que les patients sont hyperimmunisés. L’équipe de transplantation pulmonaire de Toronto a montré la possibilité de réaliser une transplantation pulmonaire chez des patients immunisés (cPRA > 30 %) et présentant des anticorps anti-HLA dirigés contre le greffon après désensibilisation périopératoire. Les résultats à long terme obtenus dans cette étude étant comparables à ceux de patients non immunisés [7], il pourrait sembler inutile de réaliser un crossmatch prospectif en transplantation pulmonaire. Cependant d’autres études ont montré que la présence d’anticorps anti-HLA dirigés contre le greffon représente un facteur de risque de dysfonction primaire du greffon par un mécanisme de rejet hyperaigu [8,9] et augmente la mortalité postopératoire [10,11]. C’est donc dans un contexte où la prise en charge des patients immunisés n’est pas encore standardisée et afin d’éviter tout rejet hyperaigu chez des patients hyperimmunisés que nous avons évalué la possibilité de réaliser un crossmatch prospectif avant transplantation pulmonaire. La réalisation d’un crossmatch prospectif nécessite une durée d’environ 4 heures, majorant d’autant l’ischémie d’un greffon en cas d’attente de son résultat. En transplantation rénale, la réalisation et l’attente du résultat d’un crossmatch prospectif sont la règle. En effet, le rein est un organe pouvant supporter des durées d’ischémie froide prolongée, sans altérer les résultats de la transplantation. Ainsi,  seul un résultat négatif de ce dernier permet d’envisager la transplantation rénale entre le binôme donneur-receveur [12]. Cependant le greffon pulmonaire est un organe beaucoup plus sensible à l’ischémie froide que le rein. En effet, il a été démontré qu’une ischémie froide de plus de 6 heures en transplantation pulmonaire majorait les risques de défaillance primaire du greffon [13]. Tenant compte de notre expérience acquise en reconditionnement ex-vivo des greffons pulmonaires à critères élargis, nous avons décidé d’utiliser la PPEV à but « logistique » afin d’optimiser la période de préservation préimplantatoire. Dans notre série de PPEV, la durée de préservation totale moyenne des greffons était de 11 heures [4]. Ce délai nous a permis d’envisager sereinement une réorganisation de la prise en  charge préopératoire du receveur hyperimmunisé permettant d’attendre le résultat du crossmatch prospectif et ainsi d’optimiser l’appariement donneur/receveur. L’intérêt d’attendre systématiquement le résultat du crossmatch prospectif comme décrit dans le rein devrait être évalué par une étude sur un effectif plus large. En conclusion, l’expérience acquise lors du reconditionnement ex-vivo des greffons à critères élargis nous a permis de rendre cette technique fiable et reproductible. Son utilisation à but « logistique » nous a permis de contrôler le risque immunologique initial chez des patients hyperimmunisés et ainsi de leur donner accès à la transplantation avec de bons résultats.   Références Lobashevsky AL. Methodological aspects of anti-human leukocyte antigen antibody analysis in organ solid transplantation. World J Transplant 2014;4:153-167. https://doi.org/10.5500/wjt.v4.i3.153 PMid:25346888 PMCid:PMC4208078 Organ procurement and transplantation network (OPTN) and scientific registry of transplant récipients (SRTR). OPTN/SRTR 2011 Annual Data Report. Rockville, MD, 2012. Cecka J M. Calculated PRA (CPRA): the new measure of sensitization for transplant candidates. Am J Transplant 2010;10:26-29. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02927.x PMid:19958328 Sage E, Mussot S, Trabbia G et al. Lung transplantation from initially rejected donors after ex vivo lung reconditioning : the French expérience. Eur J Cardiothorac Surg 2014;46:794-9. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezu245 PMid:25061219 De Wolf J, Puyo P, Bonnette P et al. Logistic ex Vivo Lung Perfusion for Hyperimmunized patients. Ann Thorac Surg 2016;102:e205-e206. https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2016.01.081 PMid:27549543 Cypel M, Yeung JC, Hirayama S et al. Technique for prolonged normothermic ex vivo lung perfusion. 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Pretransplant panel reactive antibodies in human lung transplantation: an analysis of over 10,000 patients. Ann Thorac Surg 2008;85:1919-1924. https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2008.02.011 PMid:18498795 Brugiere O, Suberbielle C, Thabut G et al. Lung transplantation in patients with pretransplantation donor-specific antibodies detected by Luminex assay. Transplantation 2013;95:761-765. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e31827afb0f PMid:23296148 Süsal C, Pelzl S, Simon T, Opelz G. Advances in pre- and posttransplant immunologic testing in kidney transplantation. Transplant Proc 2004;36:29-34. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2003.11.019 PMid:15013292 Thabut G, Mal H, Cerrina J et al. Graft ischemic time and outcome of lung transplantation : a multicenter analysis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:786-91. https://doi.org/10.1164/rccm.200409-1248OC PMid:15665320   Groupe de transplantation pulmonaire de l’hôpital Foch Chirurgiens : M. Glorion, S. Abou Taam, P. Bonnette, P. Puyo, E. Sage, A. Chapelier. Pneumologues : B. Douvry, S. De Miranda, D. Grenet, A. Hamid, C. Picard, A. Roux, M. Stern. Anesthésistes : V. Dumans-Nizard, J.-L. Dumoulin, S. Jacquemin, M. Le Guen, N. Liu, J-Y. Marandon, M. Michel-Cherqui, O. Pruszkowski, B. Rives, B. Szekely, B. Vandenbunder, N. Verroust, M. Fischler. Réanimateurs : F. Parquin, E. Cuquemelle, J. Devaquet, A-G Si Larbi, A. Soummer, G. Trebbia, C. Cerf. Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared. Cet article a reçu le prix de la communication orale au congrès SFCTCV de Nantes (2016) Date de soumission : 13/07/2017. Acceptation : 07/11/2017.   
décembre 8, 2017
Chirurgie cardiaque · Vol. 21 Abstracts 2017

C-33 – Donneur décédé par arrêt cardiaque : étude préclinique de l’hémostase et de l’inflammation lors d’une circulation régionale normothermique
Géraldine Allain, Thomas Kerforne, Sébastien Giraud, William Hebrard, Virginie Ameteau, Michel Pinsard, Thierry Hauet, Pierre Corbi, Christophe Jayle Service de chirurgie cardio-thoracique, réanimation chirurgicale ; Inserm U1082, Coordination des prélèvements d’organes et de tissus ; service de biochimie, CHU de Poitiers   Objectif : Les organes issus des donneurs décédés par arrêt cardiaque sont soumis aux lésions d’ischémie-reperfusion et nécessitent une prise en charge adaptée. La circulation régionale normothermique (CRN) est une des techniques recommandées, mais le manque de données sur ses mécanismes de reconditionnement limite son optimisation. Le but de ce travail est de décrire les processus de coagulation et d’inflammation dans un modèle préclinique. Méthode : Après accord du comité d’éthique (CE2012-11), une CRN a été mise en place chez 18 porcs après 30 minutes d’ischémie chaude (IC). Les reins ont été reperfusés pendant 0h, 2h, 4h et 6h puis prélevés. Les expressions protéiques de Tissu Factor (TF), Protease Activated Receptor (PAR) 1 et 2, E-Selectin, Vascular Cell Adhésion Molecule-1 (V-CAM1), Monocyte Chemoattractive Protein-1 (MCP-1), Inter Cellular Adhésion Molecule-1 (I-CAM1), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha) et les expressions d’ARN de thrombomoduline (TM), TF, PAR 1 et 2, E-Selectin, V-CAM1, MCP-1, TNF-alpha et d’interleukines (IL) ont été quantifiées. Pour chaque temps, l’hémoglobine, les plaquettes, les concentrations sériques de TF et de CD40 ligand (CD40L) ont été mesurées et l’infiltrat macrophagique des tissus rénaux a été quantifié. Résultat : La phase d’IC entraîne une activation plaquettaire avec la sécrétion de CD40L et la down régulation de l’expression de TM. La reperfusion par CRN permet de restaurer l’expression de TM. L’expression d’IL pro-inflammatoires et des molécules d’adhérences augmentent à partir de 2h conduisant à un infiltrat rénal macrophagique à partir de 6h. L’expression de PAR-2, lien entre la coagulation et l’inflammation, augmente à 2h avec une augmentation de sa forme active à 6h. Conclusion : Notre modèle préclinique permet l’étude de la régulation de la coagulation et de l’inflammation lors d’une procédure de CRN. Une durée supérieure à 6h semble délétère pour les futurs greffons rénaux.     Deceased after cardiac arrest donor: preclinical study of hemostasis and inflammation during regional normothermic circulation   Objectives: Organs from deceased after cardiac arrest donors suffer particularly from ischemia-reperfusion injuries and require appropriate management. Regional normothermic circulation (RNC) is a recommended techniques but lack of data on its reconditioning mechanisms limit its optimization. The aim of this study is to describe the process of coagulation and inflammation in a preclinical model. Methods: After approval of Ethics Committee (CE2012-11), RNC was set up in 18 pigs after 30 min of warm ischemia (WI). Kidneys were reperfused for 0h (n=6), 2h (n=6), 4h (n=6) and 6h (n=6) and then removed. Protein expression of tissue factor (TF), Protease Activated Receptor (PAR) 1 and 2, E-Selectin, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (V-CAM 1), Monocyte Chemoattractive Protein-1 (MCP-1), Intercellular Adhesion molecule-1 (I-CAM 1) and Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha) was quantified by Western-Blot. RNA expression by renal cortical cells of thrombomodulin (TM), TF, PAR 1 and 2, E-Selectin, V-CAM1, MCP-1, TNF-alpha and interleukins (IL) was quantified by RT-PCR. At each time, hemoglobin, platelet level, serum concentrations of TF and CD40 ligand (CD40L) were measured and macrophage infiltration of renal tissue was quantified. Results: WI period causes platelet activation with the secretion of CD40L that itself induces the soluble TF secretion, its up-regulation and endothelial activation. In parallel, expression of TM is down regulated. Reperfusion by RNC restores genomic and proteomic expression of TM. Expression of proinflammatory IL and adhesions molecules increased at 2h leading to renal macrophage infiltrate at 6h. Expression of PAR-2 making the link between coagulation and inflammation increases at 2h with an increase in its active form at 6h. Conclusion: Our preclinical model allows the study of regulation of coagulation and inflammation during reconditioning using RNC. Duration longer than 6h seems deleterious for future kidney transplants.   Séance : Posters cardiaque 1 - vendredi 9 juin - 12:15-13:45
mai 24, 2017
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Décembre 2016

ECMO pour défaillance primaire du greffon grade 3 après transplantation pulmonaire : résultats à moyen et long termes
Jocelyn Bellier1*, Pierre Lhommet1, Pierre Bonnette1, Philippe Puyo1, Morgan Le Guen2, Antoine Roux3, Édouard Sage1, Alain Chapelier1, groupe de transplantation Foch   1. Service de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, hôpital Foch, Suresnes. 2. Service d’anesthésie-réanimation, hôpital Foch, Suresnes, France. 3. Service de pneumologie, hôpital Foch, Suresnes, France. Correspondance : j.bellier@hopital-foch.org   Résumé Objectif : évaluer l’impact sur la survie et la fonction pulmonaire de la mise en place d’une ECMO pour défaillance primaire du greffon après transplantation pulmonaire. Méthode : il s’agit d’une étude rétrospective mononcentrique incluant les patients transplantés au sein de l’hôpital Foch de janvier 2007 à décembre 2013. Résultats : deux cent sept patients ont été transplantés durant cette période. Les patients étaient majoritairement des hommes (54,4 %). L’âge médian était de 39 ans et la principale pathologie était la mucoviscidose (52,9 %). Une ECMO pour DPG a été nécessaire dans 24 cas (11,7 %). La mortalité à 3 mois dans le groupe ECMO était de 50 %. À long terme, la survie ne semblait pas influencée par une DPG nécessitant une ECMO. Le VEMS et la CV étaient statistiquement diminués chez ces patients, notamment ceux souffrant de fibrose. Conclusion : l’ECMO VA semble être un outil adapté à la prise en charge de DPG sévère après transplantation pulmonaire. La DPG sévère nécessitant une ECMO présente une mortalité initiale augmentée mais, à long terme, la survie est comparable aux autres patietns. Ni la fonction pulmonaire, ni le rejet chronique ne semblaient liés à la nécessité d’une ECMO pour DPG réfractaire.   Abstract Objective: To evaluate the impact on survival and lung function of ECMO for primary graft dysfunction (PGD) after lung transplantation. Method: This is a retrospective and monocentric study including patients transplanted in the Foch Hospital from January 2007 to December 2013. Results: Two hundred and seven patients were transplanted during this period. Patients were predominantly men (54.4%). The median age was 39 years and the main pathology was cystic fibrosis (52.9%). ECMO for PGD was mandatory in 24 cases (11.7%). Mortality at 3 months in the ECMO group was 50%. However, long-term survival was not influenced by PGD with ECMO. FEV and CV were statistically reduced for patients with PGD requiring ECMO, especially those suffering from fibrosis. Conclusion: VA ECMO seems to be a suitable tool for management of PGD after lung transplantation. Patients with severe PGD requiring ECMO have an increased initial mortality; however, long-term survival is comparable to other patients. Lung function or chronic rejection does not appear related to refractory PGD requiring ECMO.   1. INTRODUCTION En transplantation pulmonaire (TP), la défaillance primaire du greffon (DPG) est la complication postopératoire la plus fréquente. La DPG a été classée en 3 grades par l’International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) [1] selon des critères gazométriques, radiologiques et la présence d’une assistance extracorporelle postopératoire. Sa forme la plus grave, dite de grade 3, peut atteindre une incidence de 25 % et une mortalité de 50% [2]. Dans ces formes sévères, l’Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) représente un outil thérapeutique efficace et innovant comme en attestent des études récentes [3-5]. Bien que les résultats à court terme soient encourageants, les conséquences sur la survie et la fonction pulmonaire à long terme des DPG grade 3 sévères sous assistance extracorporelle sont encore assez peu connues. Ce travail a pour objectif d’étudier la survie et la fonction pulmonaire chez les patients dont la DPG a nécessité la mise en place d’une ECMO.   2. PATIENTS ET MÉTHODES   2.1. Méthodologie de l’étude Toutes les TP réalisées à l’hôpital Foch de Suresnes de janvier 2007 à décembre 2013 ont été répertoriées. Les données ont été rétrospectivement colligées à partir des dossiers médicaux tenus à jour de façon prospective. Le recueil des données a été mis à jour jusqu’en mars 2015. Ont été exclus les patients transplantés cœur-poumons, les patients transplantés en « super urgence » [6], les patients dont les greffons ont bénéficié d’une réhabilitation ex-vivo [7] et les patients retransplantés. Ont été inclus tous les patients ayant bénéficié d’une transplantation monopulmonaire (TMP) ou transplantation bipulmonaire (TBP) et les patients ayant bénéficié d’une TBP combinée à une transplantation rénale ou hépatique. Les pathologies pulmonaires ont été définies comme suit : Groupe M : patients atteints de mucoviscidose ou dilatation de bronches. Groupe E : patients présentant un emphysème post-tabagique ou déficitaire en lpha-1 antitrypsine. Groupe F : patients présentant une fibrose et des pathologies rares telles que la lymphangioléiomyomatose, la maladie des cils immobiles et l’atteinte pulmonaire des réactions « hôte contre greffe » après allogreffe de moelle osseuse. Les patients ont été répartis en 3 groupes selon le grade de DPG et la présence d’une ECMO postopératoire : Groupe 1 : patient présentant une DPG grade 0 à 2. Groupe 2 : patient présentant une DPG grade 3 sans ECMO. Groupe 3 : patient présentant une DPG grade 3 avec ECMO.   2.2. Technique chirurgicale Les transplantations bipulmonaires étaient réalisées comme décrit par Bisson et Bonnette [8] : une implantation séquentielle par thoracotomie antérolatérale. La mise en place d’une assistance extracorporelle n’était pas systématique mais était discutée au cas par cas en préopératoire ou mise en place en peropératoire en cas de nécessité hémodynamique et/ou ventilatoire.   2.3. ECMO L’assistance VA fémorale a été placée par voie chirurgicale et le bon positionnement de la canule veineuse a été vérifié par échographie transœsophagienne et radiographique. Le circuit d’ECMO comportait une pompe centrifuge (Rotaflow®, Maquet, Wayne, New Jersey, États-Unis), des canules préhéparinées (HLS®, Maquet, Wayne), un oxygénateur (PLS®, Maquet, Wayne, NJ) et un circuit préhépariné (Maquet, Wayne).   2.4. Données      Les paramètres préopératoires incluaient l’âge, le sexe, le poids, la taille, l’indice de masse corporel (IMC), le temps d’attente sur liste (en jours) et le groupe de pathologies amenant à l’insuffisance respiratoire. Les paramètres peropératoires comportaient le type de TP, les durées d’ischémie, le nombre de culots globulaires transfusés en peropératoire. Enfin les données postopératoires comprenaient la survenue d’une DPG et son grade, la durée de séjour en réanimation et d’hospitalisation, la durée de ventilation, la mesure du volume expiratoire maximum seconde (VEMS) en pourcentage du VEMS théorique à 6 mois, 1 an et 2 ans (VEMS 6, VEMS 12 et VEMS 24), la mesure de la capacité vitale (CV) en pourcentage de la CV théorique à 6 mois, 1 an et 2 ans (CV 6, CV 12 et CV 24), la survenue d’une dysfonction chronique (chronic lung allograft dysfunction [CLAD]) et la survie.   2.5. Statistiques Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS version 17 (SPSSTM Inc., Chicago, IL, États-Unis). Les variables continues sont décrites sous la forme de moyenne ± écart type ou de leur médiane [minimum ; maximum]. Les variables qualitatives le sont par la fréquence de chaque classe. En cas d’effectifs inférieurs à 5, un regroupement de classe a été réalisé. Chaque variable a été analysée séparément. La normalité de distribution de chaque variable continue a été évaluée par le test de Shapiro-Wilk. La comparaison entre les variables continues a été réalisée par le test T de Student ou par l’analyse de la variance selon le nombre de groupes. En l’absence de normalité de la distribution, les tests de Mann-Whitney et de Kruskal-Wallis ont été utilisés. Le lien entre deux variables qualitatives a été étudié par le test de Chi 2. La survie est exprimée par la moyenne en mois avec son intervalle de confiance à 95 % et a été analysée selon la méthode Kaplan-Meier avec une comparaison des courbes de survie par le test du Log-rank. Une analyse uni puis multivariée selon Cox a été effectuée après vérification de l’hypothèse des risques proportionnels. Si cette hypothèse n’était pas réalisée, un découpage temporel était réalisé. Pour les analyses multivariées, un seuil de significativité inférieure à 20 % était requis. La significativité des tests était retenue pour un p < 5 %.   3. RÉSULTATS   3.1. Descriptif de la cohorte Au total, la cohorte inclut 206 patients. La majorité des patients était des hommes (n = 112, 54,4 %), l’âge moyen médian était de 39 ans [17 ; 65]. La moitié des patients présentait une mucoviscidose ou une dilatation de bronches (n = 109, 52,9 %). La médiane de durée d’attente sur liste était de 39,5 jours [1 ; 442]. Le tableau 1 résume les caractéristiques globales de la cohorte de patients.   Tableau 1. Caractéristiques globales de la cohorte. Paramètres Médiane [min ; max] Âge (années) 39 [17 ; 65] Poids (kg) 53 [32 ; 95] IMC (kg.m²) 19,3 [13,3 ; 36,6] Temps attente (j) 39,5 [1 ; 442] N % Sexe                   H/F 112/94 54,4/45,6 Pathologies Groupe M 109 52,9 Groupe E 52 25,2 Groupe F 45 21,8   Il s’agissait d’une TBP chez 182 patients (85,4 %) et d’une TMP chez 24 patients (11,7 %), bipulmonaire. La TBP était combinée à une transplantation rénale chez 4 patients et combinée à une transplantation hépatique chez 2 patients. La transfusion de concentrés globulaires moyenne était de 5,4 unités (± 4,1). La durée moyenne d’ischémie était de 245 min (± 71,2) pour le 1er greffon et de 352 min (± 79,3) pour le 2e greffon. L’assistance postopératoire faisait suite à une assistance peropératoire dans 19 cas et a été instaurée en postopératoire dans 5 cas. Une DPG de grade 3 survenait dans 47 cas dont 24 (51,1 %) ont nécessité la mise en place ou le maintien d’une ECMO [tableau 2]. L’ECMO postopératoire pour DPG était veinoartérielle chez 23 patients (95,8 %) et veinoveineuse dans 1 cas (4,2 %), celle-ci faisait suite à une assistance centrale peropératoire. Parmi ces patients, 12 (50 %) appartenaient au groupe F, 9 (37,5 %) au groupe M et 3 (12,5 %) au groupe E. La présence d’une ECMO pour DPG était significativement plus fréquente dans le groupe Fibrose (p = 0,001). La transplantation était monopulmonaire dans 7 cas et bipulmonaire dans 17 cas.   Tableau 2. Classement des DPG. DPG N % Groupe DPG Définition N % 0 27 13,1 1 DPG < 3 159 77,2 1 75 36,4 2 57 27,7 3 47 22,8 2 DPG 3 sans ECMO 23 11,2 3 DPG 3 avec ECMO 24 11,7   3.2. Durée de ventilation invasive Sur l’ensemble de la cohorte, 87 patients (42,2 %) ont pu être extubés au bloc opératoire. Pour les 119 patients (57,8 %) restants, la médiane de durée de ventilation invasive était de 7 jours [0,5 ; 270]. Dans le groupe de pathologie M, la durée médiane de ventilation invasive était de 6 jours [0,5 ; 270]. Elle était de 7 jours [0,5 ; 39] dans le groupe E et de 25 jours [1 ; 144] dans le groupe F. Le groupe F avait une durée de ventilation invasive significativement plus longue que les 2 autres groupes de pathologie (p = 0,005 et p = 0,023). Ces derniers avaient des durées de ventilation comparable (p = 0,579). Dans le groupe 1, la durée médiane de ventilation invasive était de 3 jours [0,5 ; 270]. Elle était de 19 jours [5 ; 69] dans le groupe 2 et de 23 jours [1 ; 144] dans le groupe 3. La durée de ventilation invasive significativement plus courte dans le groupe 1 que dans les 2 autres groupes de DPG (p = 0,0001). Les durées de ventilation invasive étaient comparables dans les groupes 2 et 3 (p = 0,623).   3.3. Durée du séjour en réanimation La durée médiane du séjour en réanimation de la population globale était de 7 jours [2 ; 132]. Elle était de 6 jours [2 ; 72] dans le groupe M, de 7 jours [2 ; 33] dans le groupe E et de 17 jours dans le groupe F. La durée de séjour en réanimation était significativement plus longue dans le groupe F que les 2 autres groupes (p < 0,0001 et p = 0,001). Les durées de séjour en réanimation des groupes M et E étaient comparables (p = 0,476). La durée médiane de séjour en réanimation était respectivement de 6 jours [2 ; 43] dans le groupe 1, de 16 jours [6 ; 72] dans le groupe 2 et de 31 jours [5 ; 132] dans le groupe 3. La durée de séjour en réanimation était significativement plus longue selon la gravité croissante du groupe de DPG (p < 0,0001).   3.4. Durée d’hospitalisation La durée médiane d’hospitalisation de la population globale était de 22 jours [2 ; 377]. La durée médiane d’hospitalisation était de 18 jours [2 ; 125] dans le groupe M. Elle était de 23 jours dans le groupe E et 38 jours [9 ; 175] dans le groupe F. La durée d’hospitalisation était significativement plus longue pour le groupe F (p = 0,021 et p < 0,0001). Les groupes M et E avaient des durées d’hospitalisation comparables (p = 0,099). Dans le groupe 1, la durée médiane d’hospitalisation était de 20 jours [2 ; 377] contre 25 jours [3 ; 116] dans le groupe 2 et 33 jours [11 ; 130] dans le groupe 3. Seule la durée d’hospitalisation entre les groupes 1 et 3 différait significativement avec une hospitalisation plus longue pour le groupe 3 (p = 0,018).   3.5. Morbidité et survie Sur l’ensemble de la cohorte, 162 patients (78,3 %) ont présenté au moins une complication [tableau 3]. La morbidité directement imputable à la présence d’une ECMO concernait 14 patients sur les 24 (58,3 %) pour lesquels une assistance postopératoire a été utilisée. Les principales complications dues à la présence d’une ECMO étaient une ischémie du membre inférieure dans 3 cas avec embolectomie chez 2 patients et une aponévrotomie de décharge pour syndrome des loges chez un patient, d’une thrombose veineuse dans 4 cas, un choc hémorragique dans 3 cas, une lymphorhée dans 2 cas, un hématome de la cuisse dans un cas et un hématome rétropéritonéal avec embolisation dans 1 cas chacun.   Tableau 3. Complications postopératoires. Complications N % Pneumopathie 87 42,2 % Parésie/paralysie phrénique 22 10,7 % Hémothorax avec réintervention 11 5,3 % Choc septique 15 7,3 % Accident vasculaire cérébral 9 4,4 % Complications digestives 6 2,9 % Complications ECMO 14/24 58,3 %   La survie globale moyenne était estimée à 71,1 mois (IC à 95 % [65,6 ; 76,7]). Les taux de survie à 1 an, 3 ans et 5 ans étaient respectivement de 77 %, 72 % et 71 %. La survie était statistiquement différente selon les groupes de pathologie. La survie moyenne était de 83,3 mois (IC à 95% [77,4 ; 89,2]) pour le groupe M. Elle était de 67,8 mois (IC à 95% [56,3 ; 79,3]) pour le groupe E et de 42,9 mois (IC à 95% [30,9 ; 55]) pour le groupe F (p < 0,0001) [figure 1].   [caption id="attachment_2983" align="aligncenter" width="300"] Figure 1. Courbe de survie selon le groupe de pathologie par la méthode de Kaplan-Meier avec test du log-rank.[/caption]   La mortalité à 3 mois était respectivement de 11 % dans le groupe 1 de DPG, 9 % dans le groupe 2 de DPG et de 50 % dans le groupe 3 de DPG. La moyenne de survie était de 75,4 mois (IC à 95 % [69,4 ; 81,3]) dans le groupe 1 de DPG, 65,5 mois (IC à 95 % [48,8 ; 82,2]) dans le groupe 2 et 45,1 mois (IC à 95 % [27,5 ; 62,7]) dans le groupe 3 (p = 0,002) [figure 2]. Le tableau 4 compare les survies selon les paramètres prédéfinis. Six paramètres influençaient la survie globale : l’âge, la pathologie pulmonaire, le type de transplantation, le groupe de DPG et la survenue d’une CLAD. Les mêmes analyses ont été réalisées en imposant une survie conditionnelle supérieure à 3 mois. Celles-ci montraient la persistance de l’influence de paramètres tels que la pathologie pulmonaire sous-jacente, le type de transplantation et la survenue d’une CLAD. Mais ni la présence d’une assistance, ni le groupe de DPG n’influençaient encore la survie.   [caption id="attachment_2984" align="aligncenter" width="300"] Figure 2. Courbe de survie selon le groupe de DPG par la méthode de Kaplan-Meier avec test du log-rank.[/caption]   Tableau 4. Comparaisons de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier avec test du log-rank pour la survie globale et la survie conditionnelle à 3 mois. Paramètres Survie globale IC à 95 % p Survie conditionnelle à 3 mois IC à 95 % p Sexe F 73,2 [65,2 ; 81,3] 0,529 77,8 [70,9 ; 84,7] 0,056 H 69,5 [61,9 ; 77,1] 86,9 [81,1 ; 92,8] Âge < 40 ans 77,6 [70,7 ; 84,5] 0,013 85,3 [79,6 ; 90,9] 0,092 > 40 ans 63,5 [54,8 ; 72,3] 77 [69,1 ; 84,9] Pathologies M 83,3 [77,3 ; 89,2] <0,0001 87,3 [82,1 ; 92,4] 0,001 E 67,8 [56,3 ; 79,3] 81,8 [72,2 ; 91,4] F 42,9 [30,9 ; 55] 60,1 [47,3 ; 72,9] Transplantation Mono P 42,1 [24,6 ; 59,6] <0,0001 67 [48 ; 86] 0,029 Bi P 75,4 [69,9 ; 80,9] 83,6 [78,9 ; 88,3] Transfusion < 5 CG 71,3 [64,3 ; 78,4] 0,848 79,5 [73,2 ; 85,8] 0,268 peropératoire >5 CG 70,8 [61,8 ; 79,8] 85,5 [78,6 ; 92,3] Ischémie < 245 min 72,3 [64,5 ; 80,1] 0,612 83,1 [76,7 ; 89,5] 0,5 1er côté > 245 min 69,9 [61,2 ; 77,8] 80,4 [73,5 ; 87,3] Ischémie < 352min 71,3 [63,1 ; 79,5] 0,163 80,9 [73,9 ; 88,1] 0,321 2e côté > 352 min 79,8 [72,6 ; 86,9] 86,4 [80,4 ; 92,3] DPG Gr 1 75,4 [69,4 ; 82,2] 0,002 82 [76,8 ; 87,2] 0,119 Gr 2 65,5 [48,8 ; 82,2] 71,7 [55,8 ; 87,6] Gr 3 45,1 [27,5 ; 62,7] NC NC   Un modèle de Cox univarié [tableau 5] a été réalisé avec les mêmes variables. L’hypothèse des risques proportionnels étant proche de la significativité (p = 0,078) pour la variable « groupe de DPG », un groupement temporel a été effectué à 3 mois. Dans les 3 premiers mois, le groupe 3 de DPG présentait un risque relatif de décès de 3,921 ([1,275 ; 12,059], p = 0,0172) plus élevé que les 2 autres groupe de DPG. Après le test de plusieurs modèles de Cox multivariés, 2 facteurs pronostiques de la survie ont été identifiés : le groupe de pathologie F par rapport aux groupes M et E avec un RR de 4,824 (IC à 95 % [1,506 ; 15,458], p = 0,008) et la survenue d’une CLAD avec un RR de 6,284 (IC à 95 % [2,485 ; 15,881], p < 0,0001).   Tableau 5. Modèles de Cox univariés des paramètres étudiés. Paramètres RR IC à 95 % p HRP Sexe féminin 0,845 [0,496 ; 1,439] 0,535 0,127 Âge 1,03 [1,01 ; 1,05] 0,003 0,509 Pathologie F 2,281 [1,664 ; 3,125] < 0,0001 0,6 Greffe bipulmonaire 0,318 [0,178 ; 0,568]] 0,0001 0,276 Transfusion > 5CG 1,053 [0,616 ; 1,801] 0,849 0,128 Groupe DPG 1,447 [1,095 ; 1,912] 0,0093 0,078 Gr 3 versus 1 & 2 2,8 [1,475 ; 5,315] 0,0016 0,001 Dans les 3 premiers mois 3,921 [1,275 ; 12,059] 0,0172 NC Après les 3 premiers mois 1,269 [0,723 ; 2,227] 0,407 NC CLAD 6,465 [2,608 ; 16,025] < 0,0001 0,115   3.6. Évaluation de la fonction pulmonaire   3.6.1. Volume expiratoire maximal seconde Les VEMS à 6 mois, 1 an et 2 ans dans la population d’étude étaient de 73,4 % (± 22,4), 77,6 % (± 21,4) et 78,1 % (± 24,3). Une analyse par ANOVA a permis de trouver une différence significative entre ces valeurs avec une augmentation de la valeur moyenne de VEMS à 1 an stable lors de la mesure à 2 ans [figure 3].   [caption id="attachment_2985" align="aligncenter" width="300"] Figure 3. Évolution des VEMS en fonction du temps.[/caption]   Les VEMS à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient respectivement de 76,4 % (± 20,6), 80 % (± 20,4) et 80,3 % (± 24,3) pour le groupe M, 73,6 % (± 24,5), 77,5 % (± 22,5) et 79,2 % (± 24,4) pour le groupe E et de 58,4 % (± 23,4), 65,2 % (± 21,7) et 65,2 % (± 21,6) pour le groupe F [figure 4].   [caption id="attachment_2986" align="aligncenter" width="300"] Figure 4. VEMS postopératoires selon le groupe de pathologie pulmonaire.[/caption]   Nous avons pu mettre en évidence une différence significative du VEMS plus faible dans le groupe F par rapport au groupe M (p = 0,002). Les autres comparaisons ne sont pas significatives (p = 1 et p = 0,116). Les VEMS moyens à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 75,3 % (± 22), 79,5 % (± 21,5) et 80,4 % (± 24,1) dans le groupe 1. Ils étaient de 69,1 % (± 23,2), 72,2 % (± 20,8) et 71,7 % (± 26,3) dans le groupe 2 contre 58,3 % (± 20,3), 65,3 % (± 17,9) et 64,1 % (± 18,5) dans le groupe 3 [figure 5]. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre ces 3 groupes.   [caption id="attachment_2987" align="aligncenter" width="300"] Figure 5. VEMS selon le groupe de DPG.[/caption]   3.6.2. Capacité vitale La CV dans la population d’étude à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 78,6 % (± 20,1), 84,5 % (± 20,5) et 87,9 % (± 21,8). L’analyse a permis de mettre en évidence une différence significative entre ces valeurs avec une augmentation de la valeur moyenne de CV de 6 mois à 2 ans [figure 6].   [caption id="attachment_2988" align="aligncenter" width="300"] Figure 6. Évolution de CV au cours du temps.[/caption]   Les CV moyennes à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 79,9 % (± 18), 85,1 % (± 18,3) et 88,3 % (± 18,8) dans le groupe M. Elles étaient de 82,3 % (± 21), 89,6 % (± 21,9) et 95,6 % (± 23,9) dans le groupe E et 64,6 % (± 23,1), 70,8 % (± 23) et 70,7 % (± 23,2) dans le groupe F. Une analyse par ANOVA a permis de trouver une différence significative entre le groupe M et le groupe F (p = 0,008) et entre le groupe E et le groupe F (p = 0,002) [figure 7].   [caption id="attachment_2989" align="aligncenter" width="300"] Figure 7. Capacité vitale selon la pathologie pulmonaire.[/caption]   Les CV à 6 mois, 1 an et 2 ans dans le groupe 1 de DPG étaient 80,4 % (± 20,1), 75,6 % (± 17,7) et 63,2 % (± 17,3) versus 86,2 % (± 20,8), 81,1 % (± 16,8) et 70,2 % (± 17,3) dans le groupe 2 et 89, 8 % (± 22,1), 84,7 % (± 17,1) et 72,4 % (± 19,5) dans le groupe 3. Une analyse par ANOVA a permis de mettre en évidence des différences significatives entre les groupes 1 et 3 de DPG (p = 0,032) [figure 8].   [caption id="attachment_2990" align="aligncenter" width="300"] Figure 8. Capacité vitale selon le groupe de DPG.[/caption]   3.6.3. Dysfonction pulmonaire chronique Les données de dysfonction pulmonaire chronique après transplantation (CLAD) étaient disponibles chez 164 patients (79,6 %). Une CLAD était survenue dans 39 cas (23,8 %) : 31/133 (23,3 %) cas dans le groupe 1 de DPG, 5/20 (25 %) dans le groupe 2 de DPG et 3/11 (27, 3%) dans le groupe 3 de DPG. Le tableau 6 regroupe les comparaisons de survenue d’une CLAD.   Tableau 6. Répartition de la survenue d’une CLAD. Paramètres CLAD p Non Oui Sexe H 64 (39 %) 25 (15,2 %) 0,109 F 61 (37,2 %) 14 (8,6 %) Pathologies M 80 (48,8 %) 19 (11,6 %) 0,182 E 24 (14,6 %) 12 (7,3 %) F 21 (12,8 %) 8 (4,9 %) DPG Gr 1 102 (76,6 %) 31 (23,3%) NC* Gr 2 15 (75 %) 5 (25 %) NC* Gr 3 8 (72,7 %) 3 (27,3 %) NC* NC : non calculable.   4. DISCUSSION La DPG est la principale cause de mortalité immédiate après TP [9] et ce malgré les progrès constants dans la compréhension de ces mécanismes physiopathologiques [10]. À l’image du syndrome de détresse respiratoire aiguë [11], la prise en charge des DPG est essentiellement symptomatique et s’appuie sur les principes de la ventilation protectrice. Malgré ceux-ci, certains patients vont présenter une DPG échappant aux traitements conventionnels pour lesquels l’utilisation d’une ECMO représente un outil thérapeutique de recours. Ainsi, la place de l’ECMO dans la DPG pulmonaire est de plus en plus proposée par les équipes de transplantation [3,4,12-15], preuve de l’intérêt croissant pour cette technique. Dans notre série, l’ECMO a été utilisée comme traitement de recours chez des patients présentant une DPG réfractaire. La mortalité après TP est largement influencée par la survenue d’une DPG et notamment une DPG requérant une ECMO avec un risque relatif de décès de 3,9 (IC à 95 % [1,275 ; 12,059]) dans les 3 premiers mois. Cette lourde mortalité à 3 mois (50 %) témoigne de la gravité de la défaillance pulmonaire. Dans leur série, Christie et al. [16] rapportaient une mortalité de 63,3 % à 1 mois, elle était de 100 % dans celle d’Oto et al. quand une assistance extracorporelle n’était pas mise en place [4]. Les patients avec une DPG grade 3 avec ECMO survivant à la période critique des 3 premiers mois ont une survie à long terme similaire aux 2 autres groupes de DPG, confirmant ainsi les résultats de Mason et al. [13]. Ces résultats confortent notre attitude thérapeutique quant à la mise en place d’une ECMO pour DPG réfractaire. La survie à long terme était influencée par deux paramètres déjà mentionnés dans la littérature : la fibrose pulmonaire comme étiologie d’insuffisance respiratoire [17] et la survenue d’une CLAD [18]. Le type d’ECMO (VA versus VV) n’est pas consensuel [4,13,15] et nous avons pris le parti d’une assistance postopératoire par une ECMO VA périphérique car elle présente plusieurs avantages dans notre pratique. En effet, l’utilisation en VA offre un support à la fois hémodynamique et respiratoire optimal. L’ECMO est utilisée comme assistance avec un débit de l’ordre de 50 % du débit théorique du patient permettant ainsi de limiter le risque d’ischémie chaude des greffons et de syndrome d’Arlequin. Une utilisation de ce type diminue la reperfusion pulmonaire [19] et les contraintes de la ventilation mécanique permettant un traitement étiologique du syndrome d’ischémie/reperfusion. Cependant pour Hartwig et al. [5], l’ECMO VA serait plus pourvoyeuse de complications infectieuses, notamment fongiques, et d’accidents cérébraux que l’ECMO VV, ce que nous n’avons pas observé dans notre série. Dans plusieurs études [5,16,20], la survenue d’une DPG était associée à une baisse de la fonction respiratoire à court et long termes. Cependant, cette constatation n’était pas univoque. Ainsi, dans une série de 58 patients, Bermudez et al. [14] n’avaient pas retrouvé de différence de fonction pulmonaire à long terme entre les patients ayant DPG avec ECMO par rapport aux patients avec une DPG sans assistance. De même, Dahlberg et al. [21] n’avaient pas montré de baisse significative du VEMS chez les patients ayant eu besoin d’une ECMO postopératoire pour DPG. Dans notre série, la survenue d’une DPG avec ECMO postopératoire n’est pas associée à une baisse significative du VEMS à long terme confirmant ainsi ces deux travaux [14,21]. Cependant, on constate une diminution significative de la CV chez les patients avec une DPG grade 3 avec ECMO. Cette observation peut être expliquée par la proportion plus importante de fibrose (50 %) dans ce groupe où l’utilisation de greffons plus petits ou réduits chirurgicalement est plus fréquente [22]. De plus, le VEMS est significativement plus bas dans le groupe F par rapport aux autres groupes de pathologie. La mesure du VEMS se basant sur des critères morphologiques du receveur, cette diminution pourrait être également en partie expliquée par des biais de mesures pour les mêmes raisons d’adaptation de taille donneur/receveur. La CLAD, et sa traduction spirométrique la bronchiolite oblitérante (BOS), est pour beaucoup favorisée par une DPG [16,23,24] avec un risque relatif de 5 [25] de présenter une BOS de grade 3 (cf. annexes). Cependant, les facteurs de dégradation de la fonction à long terme sont multiples comprenant l’immunité [26], les infections pulmonaires, le rejet aigu ou encore le reflux gastro-œsophagien [27,28]. Dans notre cohorte, 23,8 % des patients présentent une CLAD soit une incidence de 31,9 % à 5 ans. La survenue d’une dysfonction chronique du greffon ne semblait pas être influencée par l’un des paramètres étudiés, notamment la survenue d’une DPG ou son intensité. La nature rétrospective de l’étude ainsi que le faible nombre de patients avec une ECMO pour DPG induisent des biais de sélection et de suivi des patients. De plus, cette cohorte a également pour particularité d’avoir une majorité de patients (52,9 %) présentant une mucoviscidose, ce qui est une étiologie de TP plus fréquente que dans d’autres séries [29]. Ces éléments limitent donc son interprétation.   5. CONCLUSION L’ECMO VA est donc une technique d’assistance adaptée à la prise en charge des DPG sévères après TP. Malgré une surmortalité observée dans les 3 premiers mois, les patients transplantés présentant une DPG réfractaire nécessitant une ECMO ont une survie à moyen et long termes superposable à celles des autres patients. En outre, l’utilisation d’une ECMO comme support à la DPG n’a que peu de retentissement sur la fonction pulmonaire à moyen et long termes et elle n’induit pas d’incidence accrue de survenue d’une CLAD.   ANNEXES   [caption id="attachment_2991" align="aligncenter" width="300"] ANNEXE 1 : Classification de la DPG d’après Christie et al. [1].[/caption][caption id="attachment_2992" align="aligncenter" width="300"] ANNEXE 2 : Classification de la CLAD selon l’évaluation du VEMS (FEV) d’après Estenne et al. [30].[/caption] RÉFÉRENCES Christie JD, Carby M, Bag R, Corris P, Hertz M, Weill D et al. Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung Graft Dysfunction part II: definition. A consensus statement of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2005;24:1454-9. https://doi.org/10.1016/j.healun.2004.11.049 Lee JC, Christie JD. Primary graft dysfunction. Proc Am Thorac Soc. 2009;6:39-46. https://doi.org/10.1513/pats.200808-082GO Glassman LR, Keenan RJ, Fabrizio MC, Sonett JR, Bierman MI, Pham SM et al. Extracorporeal membrane oxygenation as an adjunct treatment for primary graft failure in adult lung transplant recipients. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110:723-727. https://doi.org/10.1016/S0022-5223(95)70104-4 Oto T, Rosenfeldt F, Rowland M, Pick A, Rabinov M, Preovolos A et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation after Lung Transplantation: Evolving Technique Improves Outcomes. Ann Thorac Surg 2004;78:1230-5.https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2004.03.095 Hartwig MG, Walczak R, Lin SS, Davis RD. Improved Survival but Marginal Allograft Function in Patients Treated With Extracorporeal Membrane Oxygenation After Lung Transplantation. Ann Thorac Surg 2012;93:366-71.https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2011.05.017 Orsini B, Sage E, Olland A, Cochet E, Tabutin M, Thumerel M et al. High-emergency waiting list for lung transplantation: early results of a nation-based study. Eur J Cardio-Thorac Surg 2014 ;46:e41-47; discussion e47. Sage E, Mussot S, Trebbia G, Puyo P, Stern M, Dartevelle P et al. Lung transplantation from initially rejected donors after ex vivo lung reconditioning: the French experience. Eur J Cardio-Thorac Surg 2014;46:794-9. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezu245 Bisson A, Bonnette P. A new technique for double lung transplantation. 'Bilateral single lung' transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:40-6. Yusen RD, Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report--2013; focus theme: age. J Heart Lung Transplant 2013;32:965-78. https://doi.org/10.1016/j.healun.2013.08.007 Carter YM, Gelman AE, Kreisel D. Pathogenesis, management, and consequences of primary graft dysfunction. 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J Heart Lung Transplant 2004;23:979-984. https://doi.org/10.1016/j.healun.2003.08.021 Mitilian D, Sage E, Puyo P, Bonnette P, Parquin F, Stern M, et al. Techniques and results of lobar lung transplantations. Eur J Cardio-Thorac Surg 2014;45:365-369-370. Fiser SM, Tribble CG, Long SM, Kaza AK, Kern JA, Jones DR, et al. Ischemia-reperfusion injury after lung transplantation increases risk of late bronchiolitis obliterans syndrome. Ann Thorac Surg 2002;73:1041-1048. https://doi.org/10.1016/S0003-4975(01)03606-2 Daud SA, Yusen RD, Meyers BF, Chakinala MM, Walter MJ, Aloush AA, et al. Impact of Immediate Primary Lung Allograft Dysfunction on Bronchiolitis Obliterans Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:507-13. https://doi.org/10.1164/rccm.200608-1079OC Huang HJ, Yusen RD, Meyers BF, Walter MJ, Mohanakumar T, Patterson GA et al. Late Primary Graft Dysfunction After Lung Transplantation and Bronchiolitis Obliterans Syndrome. 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Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002;21:297-310. https://doi.org/10.1016/S1053-2498(02)00398-4 Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared. Cet article est issu d’un mémoire de DESC. Date de soumission : 18/09/2015. Acceptation : 20/09/2016. Pré-publication : 23/09/2016  
décembre 8, 2016
Vol. 20 JA2016 - thoracique

T-14 – Étude du rôle des microparticules alvéolaires sur les cellules alvéolaires épithéliales de type II au cours de l’ischémie reperfusion pulmonaire
Sophie Guinard, Anne Olland, Jérémie Reeb, Mélanie Burban, Fatiha Zobairi, Ferhat Meziani, Pierre-Emmanuel Falcoz, Valérie Schini-Kerth, Laurence Kessler, Florence Toti, Gilbert Massard Institution : Service de chirurgie thoracique, nouvel hôpital civil, Strasbourg Objectif : L’étude, in vitro, du rôle paracrine des microparticules (MPs) alvéolaires produites au cours de l’ischémie reperfusion pulmonaire, sur des cellules alvéolaires épithéliales (CAE) de type II. Méthode : Le liquide broncho-alvéolaire est recueilli lors de la reperfusion pulmonaire ex vivo, pendant 2 heures, de blocs bipulmonaires de rats soumis à 20 heures d’ischémie froide. Les MPs sont isolées, quantifiées et leur origine cellulaire déterminée après capture sur annexine-5 ou anticorps spécifiques. Les MPs lavées et concentrées sont appliquées pendant 20 heures à des CAE de type II de rat (RLE-6TN) à 70 % de confluence. L’intégration cellulaire des MPs est évaluée après marquage par une sonde fluorescente PKH26. L’apoptose induite est estimée par le pourcentage de cellules portant de l’ADN hypodiploïde, la fonction cellulaire par la présence de protéine B du surfactant et l’intensité de l’inflammation par le taux d’interleukine 8 (IL8). Résultat : Le rendement d’isolement des MPs alvéolaires est de 80 % après 2h d’ultracentrifugation. Les MPs sont d’origine endothéliale et leucocytaire. Plus de 90 % des MPs sont intégrées dans les cellules après 24 heures de stimulation. Le pourcentage d’apoptose induit par les MPs alvéolaires aux concentrations de 5, 10, 15 nMPhSer est respectivement de 3 ± 1,4 %, 3 ± 0,9 %, 4,4 ± 2,2 %, vs 3,4 ± 1,4 % dans les cellules non traitées et 9,9 ± 4,5 % pour les cellules soumises à 0,1 µg/ml d’actinomycine. La stimulation par les MPs alvéolaires aux concentrations de 10 et 15 nMPhSer augmente significativement la concentration en SpB dans le surnageant cellulaire (p < 0,001). Nous n’avons pas mis en évidence IL8 dans le surnageant cellulaire après stimulation par les MPs alvéolaires. Conclusion : Les MPs alvéolaires sont intégrées dans les cellules alvéolaires épithéliales de type II et ont un rôle d’activateur cellulaire par stimulation de la production de surfactant.
novembre 29, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-09 – ECMO pour défaillance primaire du greffon grade 3 après transplantation pulmonaire : résultats à moyen et long termes
Jocelyn Bellier, Pierre Lhommet, Pierre Bonnette, Philippe Puyo, Édouard Sage, Alain Chapelier Service de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, hôpital Foch, Suresnes  Objectif Évaluer l’impact sur la survie et la fonction pulmonaire de la mise en place d’une ECMO pour défaillance primaire du greffon après transplantation pulmonaire.  Méthode Il s’agit d’une étude rétrospective mononcentrique incluant les patients transplantés au sein de l’hôpital Foch de janvier 2007 à décembre 2013.  Résultat 207 patients ont été transplantés durant cette période. Les patients étaient majoritairement des hommes (54,4 %). L’âge médian était de 39 ans et la principale pathologie était la mucoviscidose (52,9 %). Une ECMO pour DPG a été nécessaire dans 24 cas (11,7 %). La mortalité à 3 mois dans le groupe ECMO était de 50 %. À long terme, la survie ne semblait pas influencée par une DPG nécessitant une ECMO. Le VEMS et la CV étaient statistiquement diminués chez ces patients, notamment ceux souffrant de fibrose.  Conclusion L’ECMO VA semble être un outil adapté à la prise en charge de DPG sévère après transplantation pulmonaire. La DPG sévère nécessitant une ECMO présente une mortalité initiale augmentée mais, à long terme, la survie est comparable à celle des autres patients. Ni la fonction pulmonaire ni le rejet chronique ne semblaient liés à la nécessité d’une ECMO pour DPG réfractaire.     ECMO for primary graft dysfunction after lung transplantation- midterm and long-term outomes   Objectives To evaluate the impact on survival and lung function of ECMO for the Primary Graft Dysfunction after lung transplantation.  Methods This is a retrospective and monocentric study including patients transplanted in the Foch Hospital from January 2007 to December 2013.  Results 207 patients were transplanted during this period. Patients were predominantly men (54.4%). The median age was 39 years and the main pathology was cystic fibrosis (52.9%). ECMO for PGD have been mandatory in 24 cases (11.7%). Mortality at 3 months in the ECMO group was 50%. However long-term survival is not influenced by a PGD with ECMO. FEV and CV were statistically reduced for patients with PGD requiring ECMO, especially those suffering from fibrosis.  Conclusion VA ECMO seems to be a suitable tool for management of PGD after lung transplantation. Patients with severe PGD requiring ECMO have an increased initial mortality, however, long-term survival is comparable to other patients. Lung function or chronic rejection do not appear related to refractory PGD requiring ECMO.
juin 10, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-07 – La perfusion pulmonaire ex vivo : un atout pour l’appariement donneur-receveur des patients hyperimmunisés en transplantation pulmonaire
Julien de Wolf, Philippe Puyo, Pierre Bonnette, Antoine Roux, Morgan Le Guen, François Parquin, Alain Chapelier, Édouard Sage Service de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, hôpital Foch, Suresnes   Objectif Les patients hyperimmunisés ont un accès limité à la transplantation pulmonaire en raison de la pénurie d’organe. La sensibilisation à HLA est associée au rejet aigu, chronique et à une diminution de la survie. La réalisation d’un Crossmatch prospectif (comme en transplantation rénale) permettrait un appariement optimal greffon-receveur. Cependant, une telle stratégie nécessite de pouvoir prolonger la préservation du greffon de plusieurs heures sans souffrance de ce dernier.   Méthode L’expérience acquise du reconditionnement pulmonaire ex vivo des greffons marginaux nous a permis de mettre en place une stratégie utilisant la perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP) à but « logistique » afin de donner une chance aux patients hyperimmunisés d’avoir un accès à la greffe pulmonaire. Cette technique permet l’attente du résultat du crossmatch sans compromettre la qualité du greffon.   Résultat Entre avril 2012 et octobre 2013, nous avons utilisé l’EVLP à but « logistique » pour 3 patients à l’hôpital Foch.     Caractéristiques des patients transplantés Patient 1 Patient 2 Patient 3 Données préopératoires Âge 47 49 29 Pathologie pulmonaire Emphysème Mucoviscidose Mucoviscidose Groupe sanguin A+ AB+ A+ Crossmatch virtuel (cPRA%) 98 98 76 Données opératoires (min) 1re ischémie froide 215 280 185 Durée de l’ex vivo 460 405 280 2e ischémie froide 60 / 246 108/277 61/168 Durée totale de la procédure 921 962 633 Données postopératoires (jours) Réanimation 15 16 6 Durée de séjour 27 26 25   Au cours du suivi, aucun argument en faveur d’un rejet n’a été détecté pour les trois patients. Le C4d était systématiquement négatif. Les trois patients sont vivants 3 ans après la transplantation pulmonaire bilatérale.   Conclusion Au vu des résultats obtenus chez nos 3 patients, cette stratégie apparaît comme très intéressante pour minimiser le risque immunologique post-transplantation des patients hyperimmunisés sans dégrader la qualité du greffon.     Logistic ex-vivo lung perfusion for hyperimmunized patients   Objectives Hyperimmunized patients have a restricted access to lung transplantation because of the low rate of donor lung availability. Sensitization to HLA is associated with acute rejection, allograft dysfunction and decreased survival. Prospective crossmatch could allow to match lung graft with recipient. However performing such a strategy requires to extend preservation time without compromising graft’s quality.   Methods Because we already used EVLP for marginal donor, we implemented a strategy for transplanting hyperimmunized patients using a “logistic” ex-vivo lung perfusion (EVLP) in order to safely extend preservation time and waiting the prospective crossmatch’s result.   Results Between April 2012 and October 2013, we used EVLP as logistic for 3 patients at Foch Hospital.     Patient’s transplantation caracteristics Patient 1 Patient 2 Patient 3 Pre operative data Age 47 49 29 Pulmonary disease COPD Cystic fibrosis Cystic fibrosis Blood group A+ AB+ A+ Virtual crossmatch (cPRA%) 98 98 76 Operative data (min) First cold ischemia time 215 280 185 Ex vivo time 460 405 280 Second cold ischemia time 60 / 246 108/277 61/168 Total preservation time 921 962 633 Post operative data Days in ICU 15 16 6 Lenght of stay (days) 27 26 25   During follow up, no argument for antibody mediated rejection or chronic allograft dysfunction were detected for the three patients. C4d was systematically negative. All patients are alive 3 years after bilateral lung transplantation.   Conclusion These three cases highlight this strategy as suitable and safe for goaling a perfect matching.
juin 10, 2016