Pascal Alexandre Thomas1,2*, Ilies Bouabdallah1, Bruno Pastène3, Delphine Trousse1, Shahram Attarian4, Xavier Benoît D’Journo1,2     Service de chirurgie thoracique, hôpital Nord, Aix-Marseille université et Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, Marseille. Laboratoire d’oncologie prédictive, centre de recherche en cancérologie de Marseille, Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix-Marseille université UM105, Marseille. Département d’anesthésie-réanimation, hôpital Nord, Aix-Marseille université et Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, Marseille. Centre de référence des maladies neuromusculaires et de la SLA, hôpital de la Timone, Aix-Marseille université & Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, Marseille.   * Auteur correspondant : pathomas@ap-hm.fr DOI : 10.24399/JCTCV23-4-THO Citation : Thomas PA, Bouabdallah I, Pastène B, Trousse D, Attarian S, D'Journo XB. Myasthénie non thymomateuse : place de la thymectomie. Journal de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire 2019;23(4). doi: 10.24399/JCTCV23-4-THO   Formation initiale : pathologies du thymus Formation continue/DPC : orientations prioritaires 2020 à 2022 : > orientation n° 65 : Récupération améliorée après chirurgie (RAAC) thoracique et cardio-vasculaire ; > orientation n° 66 : Amélioration de la qualité des soins délivrés en chirurgie thoracique et cardio-vasculaire avec l'utilisation des techniques mini-invasives 1. Introduction La myasthénie “grave” (myasthenia gravis) non thymomateuse (survenant en dehors du contexte d’un thymome) est une maladie auto-immune rare de la jonction neuromusculaire dont la prévalence est estimée de 0,5 à 12,5 pour 100000 [1]. Elle atteint dans 2/3 des cas une femme âgée de moins de 40 ans, et se manifeste cliniquement par une fatigabilité musculaire, fluctuante et non douloureuse, impliquant des groupes musculaires spécifiques. La myasthénie oculaire est la forme la plus fréquente, la plus précoce dans l’évolution de la maladie, et la plus classique. Elle se caractérise par une ptose asymétrique des paupières et une diplopie binoculaire. Au-delà de ces manifestations oculaires se définit la myasthénie généralisée. Ses formes bulbaires sont les plus graves par leur atteinte oropharyngée qui entraîne des troubles de la déglutition à l’origine de fausses routes respiratoires et celle des muscles respiratoires à l’origine d’asphyxie. L’atteinte prédominante des groupes musculaires proximaux des membres ou du tronc est rarement précoce ou isolée. La gravité des symptômes est évaluée en classes MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) [tableau 1] et en scores myasthéniques. L’évolution est celle d’une maladie chronique, variable selon les individus, leur âge et l’ancienneté des symptômes, avec parfois de longues périodes de fluctuation de la symptomatologie qui égarent ou retardent le diagnostic. Toutefois, la plupart des patients se présentant initialement avec une forme oculaire développent une myasthénie généralisée dans les trois années suivant l’apparition du premier symptôme. D’une manière générale, la symptomatologie la plus sévère se voit dans les premières années. Des rémissions spontanées ou sous traitement médical seul surviennent dans 20-25% des cas, mais des récidives tardives sont fréquentes.   Tableau 1. Classification MGFA de la sévérité de la myasthénie. Classe I : myasthénie oculaire isolée. Classe II : déficit discret des muscles autres que les muscles oculaires. – IIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux. – IIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires. Classe III : déficit modéré des muscles autres que les muscles oculaires. – IIIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux. – IIIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires. Classe IV : déficit sévère des muscles autres que les muscles oculaires. – IVa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux. – IVb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires. Classe V : nécessité d’une intubation.   La myasthénie est la conséquence d’une réaction immune à médiation humorale dirigée contre la plaque motrice de la membrane post-synaptique de la jonction neuromusculaire. Elle est en effet associée dans 80% des cas à la présence d’anticorps dirigés principalement contre le récepteur à l’acétylcholine (AChR), ou plus rarement contre d’autres composants de la membrane post-synaptique tels que l’agrine et son récepteur, le complexe MuSK (“muscle specific kinase”)–LRP4 (“lipoprotein-related protein 4”), qui contribuent aussi au maintien de la jonction neuromusculaire et au regroupement des récepteurs de l’acétylcholine. La réaction immunitaire aboutit à la destruction de la membrane post-synaptique de la jonction neuromusculaire [figure 1]. Il existe cependant des formes dites “séronégatives” dont la prévalence relative n’est que de 10-15% [2]. Ces dernières peuvent refléter une sensibilité insuffisante des techniques de détection courantes, ou l’implication d’anticorps beaucoup plus rarement dirigés contre d’autres composants de la membrane post-synaptique [3]. Il convient de même de les distinguer du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton qui est aussi une atteinte auto-immune mais présynaptique de la jonction neuromusculaire, liée à la présence d’anticorps anti-canaux calciques voltage-dépendants, survenant le plus souvent dans un contexte paranéoplasique et fréquemment associé à un cancer du poumon à petites cellules [4].   [caption id="attachment_4565" align="aligncenter" width="300"] Figure 1. Physiopathologie de la myasthénie à la jonction neuromusculaire (d’après Gilhus et al. [2]). [/caption] Les anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (AChR) activent le complément, ce qui entraîne une destruction de la membrane post-synaptique de la jonction neuromusculaire via la production du complexe d’attaque membranaire (MAC). Les anticorps anti-AChR peuvent aussi réticuler les AChR, ce qui aboutit à leur internalisation et dégradation accélérées. Les anticorps anti-muscle specific kinase (MuSK) n’activent pas le complément mais inhibe l’interaction entre MuSK et LRP4 (lipoprotein related protein 4), ce qui perturbe le regroupement des AChR sur la membrane post-synaptique. Le mécanisme d’action des anticorps anti-LRP4 reste méconnu, comme celui des anticorps anti-collagène Q (Col Q). ACh : acétylcholine ; AChE : acétylcholinestérase.   La plupart des patients atteints de formes cliniques peu sévères de myasthénie sont contrôlés efficacement par des médications symptomatiques anticholinesthérasiques et/ou immunosuppressives. Plasmaphérèses et immunoglobulines sont utilisées en cas de maladie instable avec symptômes menaçants. Ces derniers induisent une réponse rapide mais transitoire. Chez les patients non répondeurs aux immunosuppresseurs usuels (stéroïdes, azathioprine, mycophénolate mofétil), ou chez qui les doses nécessaires exposent à des effets secondaires invalidants, des immunomodulateurs plus spécifiques peuvent être utilisés tels que le rituximab qui déplète les cellules B, ou l’eculizumab qui inhibe l’activation du complément [2]. Les formes graves et/ou résistantes aux traitements usuels ne représentent qu’environ 10-30% des patients. L’influence de la thymectomie sur l’histoire naturelle de la maladie a été supposée dès 1911 par Ernst Ferdinand Sauerbruch [5], et rapportée sur une courte série en 1941 par Alfred Blalock [6]. C’est avec la publication en 2016 dans le New England Journal of Medicine des résultats du “Myasthenia Gravis Thymectomy Trial” (MGTX), étude prospective randomisée, que ce rôle a été solidement affirmé [7,8].   2. Thymus et réponse immune Le système immunitaire est un réseau complexe de cellules et molécules “immunocompétentes” dont on distingue schématiquement les éléments thymo-indépendants, supports de l’immunité “innée”, des éléments thymodépendants, supports de l’immunité “adaptative”, mais qui interagissent de façon synergique dans tout réponse immunitaire [9]. L’immunité “innée” constitue le premier rempart de défense et est médiée par les macrophages tissulaires, les polynucléaires et les cellules dendritiques. Elle est mobilisée dès l’exposition antigénique. Une fois activés, macrophages et granulocytes sont à même de contrôler l’exposition antigénique par phagocytose, alors que les cellules dendritiques captent et transforment tout ou partie de l’antigène de façon à en exhiber, en conjonction avec leur complexe majeur d’histocompatibilité ou leurs molécules HLA, les zones qui vont être déterminantes pour la réaction immunitaire (les épitopes) en étant reconnues par la partie variable d’un anticorps ou d’un récepteur membranaire des lymphocytes (les paratopes). Cette “présentation de l’antigène” par les cellules dendritiques permet d’amorcer l’immunité “adaptative”. L’immunité adaptive est supportée par les lymphocytes T et B qui reconnaissent de façon spécifique certains antigènes, entraînant ainsi la production d’effecteurs, anticorps et cytokines, dont ceux procurant une mémoire immunologique sur le long terme. Les lymphocytes B et T dérivent de cellules progénitrices médullaires. Alors que les progéniteurs B maturent au niveau de la moelle osseuse, les cellules T immatures (thymocytes) se différencient dans la glande thymique. Le thymus permet en conditions physiologiques l’établissement de la tolérance centrale au soi par les interactions entre les cellules stromales thymiques (cellules épithéliales et mésenchymateuses) exprimant les antigènes du soi et les lymphocytes T en développement conduisant à l’élimination des cellules T autoréactives et à la différenciation des lymphocytes T tolérants au soi avant leur migration en périphérie.   3. Thymus et myasthénie L’existence d’une hyperplasie lymphofolliculaire est fréquente chez les patients myasthéniques [figure 2]. Elle traduit un développement anormal de centres germinatifs thymiques (sites de la prolifération et de la maturation des cellules B), et d’une glande morphologiquement hypertrophique, fonctionnellement active, contenant tous les composants nécessaires à la réponse auto-immune par la prolifération, différenciation et sélection des lymphocytes B produisant des anticorps anti-AChR. De fait, les meilleurs résultats cliniques de la thymectomie sont constatés chez les patients porteurs d’un “gros” thymus en rapport avec une forte hyperplasie lymphofolliculaire, et lorsque la thymectomie est réalisée précocement par rapport aux premières manifestations de la maladie [10]. Le rationnel repose sur l’exérèse du site principal de production des auto-anticorps anti-AChR. Toutefois, la diminution du taux des anticorps circulants n’est pas systématiquement observée. On peut alors incriminer la radicalité insuffisante de l’exérèse thymique et/ou la persistance de tissus thymiques ectopiques (c’est-à-dire, en dehors de la loge thymique), mais aussi la sanctuarisation de lymphocytes B à longue durée de vie dans les tissus périphériques [11]. Il est possible de schématiquement catégoriser la maladie selon l’âge du patient, son statut sérologique et l’histologie du thymus [tableau 2].   [caption id="attachment_4566" align="aligncenter" width="300"] Figure 2. Hyperplasie lympho-folliculaire du thymus.[/caption] Présentation typique d’une hyperplasie thymique lymphofolliculaire au début d’une myasthénie. Large centre germinatif au centre de l’image où les lymphocytes B matures et prolifèrent, et corpuscules de Hassal dans le coin inférieur gauche.     Tableau 2. Catégories de myasthénie non thymomateuse (d’après Gilhus et al. [2]). Sous-groupes Anticorps Âge Anomalies thymiques MG précoce AChR <50 ans Hyperplasie folliculaire MG tardive AChR >50 ans Thymus en involution adipeuse MG oculaire AChR, MuSK, LRP4 ou aucun Tout âge Thymus normal pour l’âge MG MuSK MuSK Tout âge Thymus normal pour l’âge MG LRP4 LRP4 Tout âge Thymus normal pour l’âge MG séronégative Aucun Tout âge Variable MG : myasthénie ; AchR : anticorps anti-acétylcholine ; MuSK : anticorps anti-muscle specific kinase ; LRP4 : anticorps anti-lipoprotein related protein 4.   4. Considérations chirurgicales historiques et techniques La technique de thymectomie utilisée par Sauerbruch en 1912 et rapportée par Schumacher et Roth était réalisée par voie transcervicale [5]. L’abord utilisé par Blalock dès 1939 était une cervicosternotomie [6], qui demeura le “standard” jusqu’aux travaux de Kirschner et al. publiés en 1969 réhabilitant la voie transcervicale avec le souci de limiter l’agression chirurgicale [12]. En 1977, Alfred Jaretzki rapporta une analyse critique des différentes voies d’abord, sous-tendue par le constat que l’exérèse la plus radicale possible du thymus, des extensions cervicales de la glande et de la graisse médiastinale environnante était un élément clé du succès de l’intervention [13]. Jaretzki démontra l’existence de variantes anatomiques multiples dans la disposition de la glande thymique, ainsi que la fréquence de tissus thymiques ectopiques dans le cou et le médiastin [13], confirmant les constatations précédentes de Masaoka [14]. Sur ces constats, il défendit la voie combinée cervico-trans-sternale longitudinale totale afin d’atteindre la radicalité maximale de la résection et, de fait, rapporta des taux de rémissions complètes jamais atteints jusqu’alors, d’environ 45% à 5 ans [13], résultats confirmés par l’expérience de Masaoka fondée sur une technique de résection étendue similaire [15]. Une approche intermédiaire par une incision en “T” de cervicomanubriotomie était parallèlement largement utilisée dans ce contexte avec un rapport bénéfices/risques à court terme comparable [16]. Joel Cooper réhabilita la voie transcervicale pure en 1988 après avoir développé un suspenseur manubriosternal permettant d’améliorer la vision du champ opératoire à l’étage médiastinal et de réaliser une exérèse dont la radicalité était prétendument comparable à celle d’une chirurgie trans-sternale, en alléguant des résultats cliniques à long terme équivalents [17]. Les années 1990 ont vu l’avènement de la chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée, avec comme corollaire une réduction de la morbidité associée à la sternotomie, et surtout un avantage cosmétique évident, rendant peu à peu la chirurgie plus acceptable, en particulier par une population majoritairement constituée d’adultes jeunes. Une étude française, fondée sur l’analyse du registre national Epithor, démontre bien le changement des pratiques chirurgicales dans cette indication à partir de 2010, au profit de l’utilisation majoritaire de techniques thoracoscopiques vidéo- et robot-assistées [18]. Yim et al. ont rapporté en 1995 la première courte série de thymectomies non thymomateuses thoracoscopiques pour myasthénie, par un abord multitrocarts unilatéral droit [19]. De très nombreuses séries ont depuis été rapportées à propos d’abords thoracoscopiques droits, gauches ou bilatéraux, avec ou sans insufflation de CO2. Une étude cadavérique a montré la relative supériorité pour des raisons anatomiques d’un abord gauche pour obtenir une résection la plus complète possible du thymus en comparaison avec un abord droit [20], mais les études cliniques n’ont pas suggéré que cet avantage résultait en un bénéfice neurologique significativement supérieur en faveur des abords thoraciques gauches, voire même bilatéraux [21]. On trouve aussi dans la littérature quelques expériences de chirurgie thoracoscopique monotrocart, droite, gauche ou bilatérale. Les effectifs sont réduits, les cohortes mélangent myasthénies thymomateuses et non thymomateuses, et les résultats sont souvent limités à la période postopératoire immédiate, ou aux constats oncologiques. Les tentatives d’études comparatives avec la chirurgie conventionnelle sont méthodologiquement faibles et les conclusions peu convaincantes [22]. La chirurgie du thymus a été l’indication privilégiée de la chirurgie thoracoscopique robot-assistée au moment de l’essor de cette dernière [23], particulièrement en France [18]. Les données factuelles disponibles à partir de la dernière revue systématique et méta-analyse de la littérature suggèrent sa supériorité sur la chirurgie ouverte s’agissant des indicateurs de morbidité à court terme, et une équivalence à la chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée [24]. Les résultats sur la maladie myasthénique ne sont par contre que très peu documentés et avec un recul encore très insuffisant. Les probabilités cumulées de rémission complète rapportées sont de l’ordre de 30% à 40% à 5 ans [25-29]. La voie thoracoscopique sous-xyphoïdienne pour aborder la loge thymique a été décrite dès 1999 par Kido [30], et a, par la suite, été déclinée en chirurgie robotique, en particulier par Suda [31]. Les abords combinés, associant une cervicotomie et une suspension sternale à un abord thoracoscopique bilatéral, et/ou sous-xyphoïdiens vidéo-assistés, sont d’introduction contemporaine et à mettre au crédit de Mantegazza et al. [32], puis Zieliński et al. [33]. Ils correspondent en fait à ce qui devrait toujours prévaloir dans le domaine de l’innovation technologique et des pratiques chirurgicales : les voies d’abord doivent s’adapter à la finalité du geste chirurgical, ici la radicalité de l’exérèse thymique, et non l’inverse.   5. Thymectomie pour myasthénie : évolution des concepts Le lien de causalité direct et fort entre l’étendue de la résection thymique et les résultats en termes de contrôle des symptômes et de durée de l’effet thérapeutique est parfaitement documenté depuis les travaux de Masaoka et de Jareski [14,15,35]. Même si une thymectomie incomplète peut être à même de produire une rémission complète et prolongée, cet événement est moins fréquent qu’après une thymectomie étendue. Ainsi, les adeptes des voies cervicales pures des années 1980, qui revendiquaient la thymectomie incomplète, ne rapportaient qu’approximativement 24% de rémissions complètes à 5 ans [35]. C’est pourquoi dans l’étude randomisée MGTX [7], la voie d’abord de référence trans-sternale totale a été choisie de façon à s’assurer de la résection en bloc du thymus et du tissu cervicomédiastinal pouvant contenir des contingents thymiques ectopiques, en excluant toute technique mini-invasive alternative. Afin d’homogénéiser les pratiques et limiter un possible “effet-centre”, les chirurgiens investigateurs n’ont été certifiés qu’après avoir visionné une vidéo détaillant la technique chirurgicale et répondu avec succès à un questionnaire dédié. Toutes les pièces opératoires étaient photographiées et les photos envoyées au chirurgien coordonnateur de l’essai afin de s’assurer de la radicalité de l’exérèse. Il existe 6 zones anatomiques dans lesquelles se trouvent fréquemment des foyers de tissu thymique ectopique [figure 3].   [caption id="attachment_4567" align="aligncenter" width="247"] Figure 3. Situation anatomique du thymus encapsulé et des foyers possibles de tissus thymiques ectopiques.[/caption]   1. La zone cervicale comprenant la graisse située entre la thyroïde et le détroit supérieur du thorax dans le plan de la lame thyrothymique, avec une incidence de 6% [36]. Son exérèse est possible par vidéothoracoscopie ou robotique facilitées par l’insufflation de CO2, mais est en pratique rarement réalisée. Elle expose cependant au risque récurrentiel bilatéral. L’abaissement des cornes thymiques et le contrôle des veines thymiques à leur abouchement dans le tronc veineux innominé gauche sont des étapes techniquement difficiles de l’intervention [vidéo 1]. L’adjonction d’une courte cervicotomie horizontale peut être justifiée et sécurise la résection en limitant le risque de blessure des nerfs récurrents.   [embed]https://youtu.be/G6vpZhRFltM[/embed]   2. La zone périthymique comprend le thymus proprement dit ainsi que la graisse du médiastin antérieur. La résection est menée classiquement “d’un nerf phrénique à l’autre”, du détroit supérieur du thorax au diaphragme. Il n’est pas rare qu’il existe un débordement de la glande en rétrophrénique qui doit être retiré en bloc, imposant une dissection du nerf avec le risque potentiel de paralysie. Cette manœuvre est aisée en cas d’abord mini-invasif transthoracique unilatéral du côté considéré [vidéo 2]), mais est plus délicate de l’autre côté. Elle est facilitée par un abord trans-thoracique bilatéral.   [embed]https://youtu.be/qWwQx-ppQ-w[/embed]   3. La zone inter-aorticocave en continuité avec la zone inter-trachéocave (loge de Baréty) dont l’évidement est justifié par une incidence de 17% de tissu thymique [33] [vidéo 3]. Elle n’est pas atteignable par un abord trans-thoracique gauche, contrairement aux abords trans-thoraciques droit ou bilatéral, transcervical ou sous-xyphoïdien.   [embed]https://youtu.be/ZBoqsJ3thVY[/embed]   4. La zone ou fenêtre aortopulmonaire est caractérisée par une incidence de 25% de tissu thymique [33]. Son évidement est donc nécessaire, même s’il expose au risque récurrentiel gauche [vidéo 4]. Il n’est pas réalisable par un abord trans-thoracique droit contrairement aux abords trans-thoraciques gauche ou bilatéral, ou sous-xyphoïdien.   [embed]https://youtu.be/EwA9TJ6Si_E[/embed]   5. La zone ou frange phrénopéricardique droite peut contenir du tissu thymique dans 10% des cas [33]. Sa résection doit impérativement épargner le nerf phrénique droit. Elle est définitivement impossible à réaliser par un abord trans-thoracique gauche ou cervical.   6. La zone ou frange phrénopéricardique gauche peut contenir aussi du tissu thymique avec une incidence de 10% [33]. Sa résection comporte le même risque pour le nerf phrénique. Elle n’est techniquement pas faisable par un abord trans-thoracique droit ou cervical [vidéo 5].   [embed]https://youtu.be/p-TUYRlAcR4[/embed]   La figure 4 illustre, par les pièces opératoires, les différences de radicalité selon un abord thoracoscopique droit [figure 4A], gauche [figure 4B], ou bilatéral [figure 4C]. L’existence de contingents thymiques ectopiques, dont la prévalence peut atteindre près de 40% [37], a été rapportée comme ayant un effet délétère sur les résultats neurologiques tardifs [37,38]. Ce constat est cependant remis en cause par des données récentes qui plaident en faveur d’un effet contraire, y compris en cas de présence simultanée de tissu thymique ectopique dans de multiples zones, mais à la condition d’une résection étendue maximale [33,39]. Enfin, on peut apporter à cette controverse l’argument du bénéfice de thymectomies “itératives” qui est aussi fortement suggéré par l’analyse de la littérature chez les patients porteurs de myasthénies réfractaires après thymectomie par voie transcervicale, en particulier lorsque du tissu thymique est histologiquement retrouvé à l’occasion de ces réinterventions [40].   [caption id="attachment_4575" align="aligncenter" width="300"] Figure 4. Pièces opératoires de thymectomies selon l’abord thoracoscopique.Thymectomie par vidéo-thoracoscopie droite (4A), gauche (4B), bilatérale (4C).[/caption]   Les résultats de l’étude MGTX vont certainement modifier les recommandations de prise en charge de la myasthénie généralisée au profit de la thymectomie. Néanmoins, il ne faut pas négliger deux éléments essentiels : la réticence des patients vis-à-vis du “standard” (la cervicosternotomie totale), appréhendé comme une chirurgie “lourde” et surtout source d’une rançon cicatricielle cosmétiquement handicapante, et la difficulté de reproduire une résection étendue maximale par des techniques mini-invasives dont la multiplicité reflète les limites. De l’analyse précédente, on peut raisonnablement conclure qu’une telle résection n’est techniquement atteignable ni par une voie cervicale, ni par un abord thoracoscopique vidéo- ou robot-assisté unilatéral.   6. Indications opératoires, anesthésie et chirurgie L’indication optimale de la thymectomie est représentée par les malades âgés de moins de 50 ans, atteints d’une myasthénie généralisée avec anticorps AChR, et dont la durée des symptômes est de moins de 5 ans au moment de la thymectomie. Pour les patients âgés de 50 à 65 ans, ceux chez qui la durée de la maladie est plus longue, ceux ayant une myasthénie en rémission pharmacologique sous inhibiteurs de la cholinestérase seuls, ceux porteurs d’une myasthénie oculaire isolée, l’indication n’est pas documentée par un niveau de preuve suffisant et doit donc être portée au cas par cas en tenant compte de l’imagerie anatomique (TDM et IRM) de la loge thymique [41] [figure 5], principalement pour éliminer un thymome car la distinction entre thymus hyperplasique ou thymus normal n’est pas très performante. L’imagerie métabolique (TEP) est prometteuse car le SUV est corrélé à la présence de centres germinatifs. Elle apporterait ainsi des arguments en faveur d’une hyperplasie folliculaire, et permettrait même d’identifier du tissu thymique ectopique [42] [figure 6].   [caption id="attachment_4576" align="aligncenter" width="300"] Figure 5. Imagerie anatomique d’un thymus persistant chez une jeune adulte atteinte de myasthénie.Aspect tomodensitométrique (figure 5A) et par imagerie par résonance magnétique (figure 5B).[/caption]   [caption id="attachment_4573" align="aligncenter" width="300"] Figure 6. Tomodensitométrie à émission de positons.Foyer ectopique de tissu thymique hyperplasique au niveau de la frange péricardique droite.[/caption] La thymectomie n’est généralement pas recommandée chez les patients sans anticorps anti-AChR, et n’a aucun effet en cas d’anticorps anti-MuSK, anti-LRP4 ou anti-agrine. Enfin, l’effet de la thymectomie sur les formes totalement séronégatives n’est pas documenté. Il faut garder à l’esprit que la thymectomie ne guérit pas la myasthénie, et n’a aucun effet à long terme sur le taux d’anticorps. Elle n’est en aucun cas une alternative au traitement immunosuppresseur. La réalisation d’une thymectomie n’est jamais une urgence et ne doit être réalisée qu’avec une maladie myasthénique parfaitement stabilisée. L’indication et son moment sont décidés en coordination entre les équipes chirurgicale, d’anesthésie et de neurologie. Idéalement, le patient devrait être totalement asymptomatique au moment de la chirurgie, ce qui est un objectif parfois difficile à atteindre, en particulier au début de la maladie. L’évaluation préopératoire doit comprendre des épreuves fonctionnelles respiratoires et en particulier une spirométrie. Le tabagisme, s’il existe, doit être interrompu plusieurs semaines avant la chirurgie. Une préparation kinésithérapique respiratoire peut être nécessaire. Les patients sont classiquement sous inhibiteurs de la cholinestérase dont il convient de baisser la posologie autant que possible en préopératoire, tout en contrôlant les symptômes de la myasthénie, afin d’éviter un surdosage en périopératoire et la survenue d’une crise cholinergique aux effets muscariniques (hypersécrétion bronchique, intestinale, salivaire et sudorale) et nicotiniques (fasciculations, crampes musculaires). Le traitement de fond peut comprendre des corticostéroïdes à des doses ne compromettant pas la cicatrisation, ou d’autres immunosuppresseurs comme l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil. Des échanges plasmatiques ou des cures d’immunoglobulines sont souvent réalisés en préopératoire dans les formes cliniquement sévères et instables, afin de prévenir la survenue d’une crise myasthénique postopératoire [11] mais n’ont pas d’intérêt dans les formes moins graves [43]. Une prémédication n’est pas recommandée. La prise en charge anesthésique peropératoire est difficile et hautement spécialisée, ce qui est d’autant plus vrai avec la pratique de techniques vidéo- et surtout robot-assistées dont les durées opératoires sont généralement plus longues à intervention équivalente que celles des chirurgies “ouvertes”. Elle nécessite l’utilisation de curares, classe médicamenteuse qui est classiquement contre-indiquée dans cette maladie, en choisissant un produit non dépolarisant à durée d’action courte possédant un agent décurarisant antagoniste spécifique et rapide d’action, et avec impérativement une monitorisation de la curarisation et de la sédation [44]. En effet, l’immobilité parfaite et prolongée du patient est un requis absolu, en particulier pour la chirurgie robotique sous peine d’accidents graves voire mortels par plaie des structures cardiovasculaires en cas de mouvements involontaires du malade. L’extubation est réalisée précocement en salle de surveillance post-interventionnelle dès que les conditions de température corporelle sont optimales. La surveillance postopératoire comprend classiquement un passage en unité de soins continus de par la crainte de la survenue de complications respiratoires asphyxiques liées à l’exacerbation de la maladie (crise myasthénique aiguë), à un traumatisme peropératoire des nerfs phréniques et/ou à des interactions médicamenteuses.   7. Techniques et résultats Les résultats de référence sont ceux rapportés dans l’étude MGTX [7,8]. Le MGTX est un essai multicentrique international randomisé comparant le bras expérimental (66 patients), thymectomie trans-sternale étendue plus prednisolone, au bras contrôle (60 patients), prednisolone seule chez des patients âgés de 18 à 65 ans, atteints d’une myasthénie généralisée sans thymome de classe MGFA II à IV au recrutement, traitée de façon appropriée par inhibiteurs de la cholinestérase avec ou sans prednisolone à l’exclusion de tout autre médication immunosuppressive, diagnostiquée depuis moins de 5 ans, et avec anticorps anti-AChR positifs. Le protocole de prednisolone était standardisé dans les deux bras avec des modifications à la hausse ou à la baisse des posologies par étapes prédéfinies de façon à maintenir un statut de symptomatologie minimale selon l’échelle MGFA. L’étude démontre qu’à 3 ans la thymectomie étendue associée au protocole de prednisolone bénéficiait significativement aux patients en comparaison à ceux traités par prednisolone seule, en termes d’amélioration clinique des symptômes myasthéniques, de besoins en prednisolone et en médications immunosuppressives supplémentaires au cours du suivi, d’hospitalisations liées à des exacerbations de la maladie et aux complications du traitement, et de qualité de vie [7]. Globalement, les patients du bras chirurgical voyaient leur maladie améliorée au cours du suivi dans 90% des cas, contre 60% environ des malades du bras contrôle. Une analyse ultérieure a montré que ces résultats se maintenaient à 5 ans, avec la même amplitude, et dans tous les trois sous-groupes prédéfinis selon l’âge, le sexe et l’existence ou non d’un traitement par prednisolone au moment de l’inclusion [8]. Il n’y eut aucun décès dans le bras chirurgical pendant la totalité du suivi et seul un patient a présenté une complication (non précisée) en rapport avec l’acte chirurgical. Avant toute extrapolation de ces résultats à la pratique quotidienne, il faut rappeler l’hypersélection des malades de cette étude dont l’effectif représentait moins de 2% des patients dépistés en vue de leur participation. Il faut ensuite tenter d’analyser le rapport bénéfices/risques des techniques minimalement invasives contemporaines sur la base des cohortes publiées, en l’absence totale d’étude randomisée. Il est en effet irréaliste de penser revenir à la voie transcervicosternale car la chirurgie ouverte ne correspond définitivement plus aux attentes des patients ni aux pratiques des chirurgiens. Pour autant, l’impératif d’éviter tout compromis avec la radicalité de l’exérèse thymique implique de focaliser cette analyse sur les techniques thoracoscopiques vidéo- et robot-assistées réalisées par un abord bilatéral et/ou médian (sous-xyphoïdien), associées ou non à une cervicotomie complémentaire, permettant d’effectuer une thymectomie étendue (VATET : video-assisted thoracoscopic extended thymectomy). Sera détaillée ici la technique de VATET par thoracoscopie bilatérale sans cervicotomie. L’installation est illustrée par la figure 7. La position opératoire est un décubitus dorsal avec un proclive marqué. Le(a) patient(e) est intubé(e) avec une sonde orotrachéale sélective permettant une ventilation unipulmonaire alternée. Cette installation permet une conversion facile en manubriotomie en cas de plaie vasculaire du TVIG, voire une sternotomie longitudinale. La rotation de la table facilite l’exposition et l’ergonomie opératoire. L’abord de chaque hémithorax est effectué par trois trocarts étanches dont la position est illustrée par la figure 4. L’utilisation d’une optique 30° et d’une insufflation de CO2 facilite l’accès au détroit supérieur du thorax et au cou. L’abord gauche premier permet de bien contrôler la dissection du bord gauche de la glande thymique et de préserver le nerf phrénique gauche dont les rapports avec la loge thymique sont plus étroits qu’à droite. Il expose aussi toute la longueur du TVIG qui est le danger vasculaire principal de l’intervention, et la première cause de conversion. Il permet enfin l’évidement de la zone aortopulmonaire, et de la zone phrénopéricardique gauche. L’abord droit complète l’exérèse, en particulier au niveau de la zone inter-aorticocave et inter-trachéocave, et de la zone phrénopéricardique droite. Un seul drain thoracique antérieur drainant les deux cavités pleurales est utilisé, et parfois retiré quelques heures après l’intervention en fonction de sa production et du contrôle radiographique.   [caption id="attachment_4574" align="aligncenter" width="300"] Figure 7. Installation de l’opéré(e).[/caption]   Les comparaisons directes des résultats neurologiques à long terme entre VATET et thymectomie étendue transternale dans le cadre de myasthénie non thymomateuse sont rares dans la littérature. Dans une étude comparative rétrospective historique, Zieliński et al. [33] ont trouvé un taux de rémission complète de 50% environ à 5 ans tant après thymectomie étendue trans-sternale (n=75) que VATET avec cervicotomie (n=291). Une étude rétrospective a comparé, après ajustement selon un score de propension, deux groupes de 61 patients et trouvait un taux de rémission complète/rémission pharmacologique de 68,9% à 2 ans après VATET soit exactement le double du taux observé après thymectomie étendue trans-sternale (34,4%) [45]. Enfin, une seule étude prospective non randomisée a comparé une technique de VATET sans cervicotomie (n=15) à un abord trans-sternal (n=16) [46]. Avec un recul moyen de 30 mois, le taux de rémission complète était de 35% environ dans les deux groupes. La morbidité de cette chirurgie en pratique quotidienne est au mieux renseignée par les données issues de bases nationales. Seules deux études de cette nature apportent quelques informations. L’analyse de la base française Epithor [18] a permis la comparaison de la morbidité associée aux thymectomies pour myasthénie non thymomateuse réalisées entre 2005 et 2013 selon la voie d’abord : sternotomie, cervicomanubriotomie et techniques thoracoscopiques mini-invasives vidéo- et robot-assistées. Il n’y avait eu aucun décès postopératoire. La durée opératoire moyenne était la plus faible chez les malades opérés par cervicomanubriotomie et aucune complication n’avait été colligée dans ce groupe dont l’effectif était le plus limité (n=31). La comparaison sans ajustement entre sternotomie (n=131) et techniques mini-invasives (n=116) révélait des différences statistiquement significatives : une durée opératoire plus longue pour ces dernières de 20%, mais un taux de complications postopératoires plus faible (5% vs13%). Les seules complications dans le groupe “mini-invasif” étaient de nature respiratoire avec une fréquence non différente à ce qui avait été observé dans le groupe “sternotomie”. Le taux de conversion n’était pas renseigné. La 2e étude a été effectuée sur la base nord-américaine “National Surgical Quality Improvement Program database” sur la période de 2005 à 2012, avec une comparaison des résultats à court terme selon les voies d’abord. Aucune mortalité opératoire n’était observée. Le taux global de complications, autour de 15%, était identique chez les 108 patients avec myasthénie non thymomateuse quelle qu’ait été la voie d’abord. Le taux de conversion n’était pas non plus renseigné [47].     Tableau 3. Classification de réponse au traitement. Classification MGFA de la réponse au traitement   Rémission complète stable Absence de symptômes ou signes de myasthénie pendant au moins une année sans traitement. Fatigabilité palpébrale isolée tolérée.   Rémission pharmacologique Mêmes critères que précédemment sous traitement immunosuppresseur seul (anticholinestérases exclus).   Manifestations minimes Aucun handicap fonctionnel mais fatigabilité constatée à l’examen clinique.   Amélioration Amélioration objective des symptômes prétraitements ou réduction substantielle de la charge thérapeutique.   Inchangée Absence d’amélioration objective des symptômes prétraitements ou réduction substantielle de la charge thérapeutique.   Aggravation Aggravation objective des symptômes prétraitements ou augmentation substantielle de la charge thérapeutique.   Exacerbation Rémission complète stable ou rémission pharmacologique ou manifestations minimes compliquées transitoirement de manifestations cliniques invalidantes.   Décès Décès liés aux manifestations de la myasthénie ou à des complications iatrogènes en rapport avec son traitement médical ou chirurgical.   Ce qu'il faut retenir • La thymectomie a acquis un rôle de premier plan dans le traitement de la myasthénie. Le moment de la chirurgie dans l’histoire de cette maladie chronique d’évolution fluctuante, la sélection et la préparation des opérés, ainsi que l’étendue de l’exérèse thymique sont des éléments déterminants dans l’obtention d’un résultat neuromusculaire optimal. • L’essai randomisé MGTX a démontré son intérêt majeur en cas de myasthénie généralisée non thymomateuse à anticorps anti-AChR positifs et de survenue récente. La thymectomie est possiblement intéressante dans d’autres groupes de patients, mais l’indication doit rester prudente, individualisée, soumise à une validation pluridisciplinaire et aidée de l’imagerie anatomique et métabolique du médiastin à la recherche d’arguments en faveur de l’existence d’un thymus en hyperplasie lymphofolliculaire. • L’avènement des techniques mini-invasives a amélioré l’acceptabilité de cette chirurgie par cette population de jeunes adultes atteints de la maladie en raison d’une rançon cicatricielle et d’une morbidité moindres que celles des voies d’abords trans-sternales. Aucun compromis ne doit cependant être fait avec la radicalité de l’exérèse thymique et des fréquents foyers de tissus thymiques ectopiques siégeant dans la graisse médiastinale environnante, radicalité qui peut être achevée par les techniques thoracoscopiques bilatérales et/ou sous-xyphoïdiennes vidéo- ou robot-assistées, éventuellement associées à un abord cervical. • La rareté de la maladie, la nécessité d’une approche multidisciplinaire et d’un traitement multimodal au mieux en lien avec un centre de référence en pathologie neuromusculaire, et l’intérêt d’un accès à un plateau chirurgical innovant, argumentent en faveur d’une référence à des centres experts de chirurgie thoracique.   Références Smith SV, Lee AG. Update on ocular myasthenia gravis. Neurol Clin 2017;35:115-23. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2016.08.008 Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM. Myasthenia gravis. 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