Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-42 – La fractalkine combinée à une chimiothérapie immunogène. Étude préclinique sur des métastases osseuses de CNPC murins

Charlotte Cohen, Heidy Schmid-Antomarchi, Annie Schmid-Alliana, Daniel Pop, Nicolas Venissac, Jérôme Mouroux Service de chirurgie thoracique, CHU de Nice  Objectif Des travaux précédents ont permis d’établir la preuve de concept de l’action antitumorale de la fractalkine soluble (FKNs) sur le développement de métastases osseuses expérimentales de carcinomes épidermoïdes pulmonaires chez la souris. Cette chimiokine, la FKNs, délivrée localement, permet d’augmenter le recrutement leucocytaire intratumoral et de rompre le cercle vicieux entre la prolifération tumorale et la résorption osseuse. Toutes les chimiothérapies sont connues pour agir directement par leurs interactions avec l’ADN des cellules tumorales, mais certaines sont capables d’induire une mort cellulaire immunogène, et donc de stimuler l’immunité antitumorale. L’association de ces 2 traitements devrait permettre de majorer leur effet antitumoral.  Méthode Nous avons testé l’efficacité de l’association FKNs/chimiothérapie immunogène (oxaliplatine et docetaxel) sur un modèle syngénique murin de métastase osseuse expérimentale de carcinome épidermoïde pulmonaire. Quatre groupes ont été constitués : 8 souris ne recevaient aucun traitement, 8 étaient traitées par FKNs seule, 8 par chimiothérapie seule et 8 par l’association chimiothérapie et FKNs. Les mécanismes d’action étaient identifiés par analyse transcriptomique des tumeurs en qPCR.  Résultat L’association FKNs/chimiothérapie a permis d’obtenir une diminution de 76,8 % du poids tumoral (p = 0,006) vs 34 % pour la chimiothérapie seule et 53 % pour la FKNs. Cet effet est lié à une modification de l’expression des gènes des check-point immunitaires et à une augmentation de l’infiltrat leucocytaire intratumoral.  Conclusion L’association d’un traitement local par FKNs à un traitement systémique par chimiothérapie immunogène semble prometteuse. D’autres associations thérapeutiques avec la fractalkine doivent être testées, notamment les traitements agissant sur les check-point immunitaires.     Fractalkine combined with immunogenic chemotherapy. Pre-clinical study in murine NSCLC bone metastasis   Objectives The anti-tumoral activity of soluble fractalkine (FKNs) on the development of experimental bone metastasis of epidermoïd lung cancer in mouse was proved by previous research. This chemokine, the FKNs, when delivered locally, allow to increase the recruitment of intra-tumor leucocyte, and to disrupt the vicious cycle linking tumor proliferation and bone resorption. Chemotherapy is known to have a direct effect on tumor DNA, but some are also able to induce immunogenic cell death and then to stimulate the anti-tumor immunity. The association of these two treatments could increase their anti-tumoral action.  Methods We tested the efficacy of the association of locally delivered FKNs and systemic immunogenic chemotherapy (docetaxel and oxaliplatin) in a syngeneic model of experimental bone metastasis of epidermoïd lung cancer. Four groups were created: 8 mice had no treatment, 8 received FKNs, 8 had chemotherapy, and 8 had FKNs+chemotherapy. Transcritomic analysis of the tumor (qPCR) allowed suspecting mechanism involved.  Results The tumor weight was decreased of 76.8% after treatment by the association FKNs/ chemotherapy (p=0.006) vs. 34% after chemotherapy alone and 53% after FKNs alone. This effect is associated with a modification of immune checkpoint gene’s expression and with an increase of intratumoral leucocyte density.  Conclusion Administration of local FKNs and systemic immunogenic chemotherapy is quite promising as it led to an enhanced anti-tumoral response. Other therapeutic associations with FKNs should be tested, particularly immune checkpoint inhibitors.
juin 10, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Mars 2016

Survie à long terme de patients opérés d’un CNPC localement avancé après traitement d’induction associant 2 cycles de cisplatine-docetaxel et une radiochimiothérapie concomitante hebdomadaire

Charlotte Cohen, Nicolas Venissac, Michel Poudenx, Josiane Otto, Daniel Pop, Jérôme Mouroux Service de chirurgie thoracique, CHU de Nice, France. Correspondance : cohen.c@chu-nice.fr   Résumé Objectif: Évaluer la faisabilité de la chirurgie après 2 cycles de cisplatine-docetaxel suivis d’une radiochimiothérapie concomitante (40 Gy), pour des CNPC stade III initialement non résécables (protocole TAXCIS). Évaluer la survie globale (SG) et sans récidive (SSR) et les facteurs de risque de récidive. Méthodes: Trente-sept patients étaient opérés entre 2004 et 2014. Seuls les patients répondeurs au traitement d’induction étaient inclus. Résultats: Nous avons opéré 32 stades cIIIA et 5 stades cIIIB. Nous avons réalisé 12 pneumonectomies, 1 bilobectomie et 23 lobectomies. Le taux d’yp- T0N0 était de 35 %. Le taux de chirurgie R0 était de 86 %. La morbidité postopératoire était de 21,6 % et la mortalité de 10,8 % (25 % après pneumonecto- mie). La SG était de 50 % à 5 ans. La médiane de SSR était de 50 mois. Une récidive locorégionale était constatée chez 10,8 % des patients, et à distance chez 35,1 %. Les facteurs de risques de récidive étaient : la pneumonectomie (p = 0,001), la réponse histologique incomplète (p = 0,04). Conclusion: Le protocole TAXCIS suivi d’une chirurgie est faisable chez les patients porteurs d’un CNPC stade IIIA ou IIIB non résecable d’emblée, à l‘exception des pneumonectomies. En cas de réponse au traitement d’induction, ce type d’approche permet une survie prolongée sans récidive.   Abstract Long-term survival of patients operated on for locally advanced NSCLC after induction treatment associated with cycles of cisplatin-docetaxel followed by concomitant weekly radiochemotherapy Aim: An evaluation was performed regarding the feasibility of surgery after two induction cycles of cisplatin-docetaxel followed by concomitant 40 Gy chemoradiation in the treatment of initially unresectable stage III NSCLC (TAXCIS protocol). An evaluation of overall and recurrence-free survival (OS and RFS) and recurrence risk factors was also done. Methods: Between 2004 and 2014, 37 patients were treated. Only patients responding to induction treatment were included. Results: We operated on 32 stage IIIA and five stage IIIB patients. We performed 12 pneumonectomies, one bilobectomy and 23 lobectomies. Status ypT0N0 was obtained for 35% of the patients. Surgery was considered R0 in 86% of cases. Post-operative morbidity was 21.6% with a mortality of 10.8% (25% after pneumonectomy). OS was 50% at five years. The median RFS was 50 months. RFS was 47% at years. Local or locoregional recurrence was diagnosed in 10.8% of the patients, and distant metastasis in 35.1%. Recurrence risk factors were pneumonectomy (p=0.001) and a histologically incomplete response (p=0.04.) Conclusion: The TAXCIS protocol followed by surgery is feasible for initially unresectable NSCLC stage IIIA and B patients. Benefit was noted in respon- ding lesions with better OS and PFS, except after pneumonectomy. Télécharger l'article complet en PDF Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared. Cet article est issu d’un mémoire de DESC.  
mars 15, 2016