Philippe Icard1, Jean-Marc Steyaert2, Hubert Lincet3
1. Inserm, UMR 1199, Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (BioTICLA), Caen ; université de Normandie, Caen ; service de chirurgie thoracique, hôpital Pasteur, Nice
2. École polytechnique, laboratoire d’informatique (LIX), Palaiseau
3. ISPB, université de Lyon, faculté de Pharmacie, Lyon ; Inserm U1052, CNRS UMR 5286, centre de recherche en cancérologie de Lyon
Objectif : Comprendre si le citrate inhibe la prolifération cancéreuse et accroît l’effet de drogues cytotoxiques car le changement de métabolisme qui survient chez les cellules cancéreuses (augmentation de la glycolyse et production d’acide lactique, même en présence d’O2) s’accompagne d’une baisse de la production mitochondriale de citrate.
Méthode : Des lignées humaines cancéreuses (plèvre, estomac, ovaire, sein) ont été cultivées en présence de citrate (5, 10, 20 mM). La croissance et la mort cellulaire (expression des protéines BcL2, caspases, DAPI…) ont été étudiées.
Résultat : Le citrate arrête la prolifération des cellules, généralement à partir de 10 mM, réduit fortement l’expression de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Il sensibilise au cisplatine et/ou à l’acide lipoïque des cellules (ovaire, mésothéliome…) résistantes à la chimiothérapie.
Conclusion : L’administration de citrate inhibe la prolifération de cellules cancéreuses diverses d’une manière dose-dépendante. Principal donneur d’acétyle dans la cellule, sa baisse favorise la déacétylation des protéines histones et non-histones, induisant un métabolisme délétère, et des modifications épigénétiques sources de phénotypes cellulaires nouveaux, dédifférentiés, résistants à la chimiothérapie et l’hypoxie. L’augmentation du citrate intracellulaire, induit par l’inhibition de l’ATP citrate-lyase (ACLY), s’accompagne d’une redifférenciation de cellules de cancer du poumon. Son administration intrapéritonéale réduit de façon importante la taille de tumeurs gastriques chez la souris. Les stratégies visant à accroître son taux dans les cellules cancéreuses devraient être testées en clinique, en utilisant particulièrement des molécules peu toxiques (compléments alimentaires), comme l’acide lipoïque et l’hydroxycitrate (un inhibiteurs de l’ACLY). La mesure du citrate intratissulaire pourrait servir de marqueur de l’agressivité tumorale (comme cela a été montré pour le cancer de la prostate), et/ou de la réponse au traitement.
The concentration of citrate in cancer cells: an indicator of cancer aggressiveness and a possible therapeutic target?
Objectives: To investigate whether the administration of citrate inhibits cell proliferation? Proliferative cells increase their glycolysis and produce lactic acid even in the presence of O2 (Warburg effect). We hypothesized that the decrease of the mitochondrial production of citrate associated with this change in metabolism, stimulated in turn glycolysis and proliferation.
Methods: Citrate was tested at increasing concentrations (5, 10, 20 mM) to assess its effects on cell proliferation of various human cancer lines (pleura, stomach, ovary, and breast). Growth and apoptosis (expression of proteins of the BcL2 family, caspases, DAPI staining…) were studied.
Results: Citrate arrested the proliferation of cultured cells (generally from 10 mM), decreased strongly the expression of the key anti-apoptotic protein Mcl-1. Citrate strongly increased the sensitivity of cisplatin-resistant mesothelioma cells and the cytotoxicity of lipoic acid on resistant chemotherapy cells.
Conclusion: Citrate inhibits the proliferation of various cancer cells lines in a dose-dependent manner. Citrate is the main donor of acetyl groups in the cell, and thus, its decrease resulting from the Warburg effect, favors a deacetylating state of histone and non-histone proteins. This cellular state induces deleterious biochemical cycles and epigenetic changes which promote the emergence of new cell phenotypes (robust, de-differentiated, and resistant to hypoxia and radio-chemotherapy. Conversely, the raise of citrate concentration secondary to inhibition of ATP citrate lyase (ACLY) increases differentiation of lung cancer cells, while the intraperitoneal administration of citrate greatly reduces the size of gastric tumors in mice. Strategies which increase citrate in cancer cells should be clinically tested, particularly those using low-toxicity molecules such as dietary supplements (lipoic acid and/or ACLY inhibitor such as hydroxycitrate). Measurement of intra-tissular citrate could serve as an indicator of tumor aggressiveness (as shown for prostate cancer, and/or as a biomarker to assess response to therapy.
Séance : Posters thoracique 2 – vendredi 9 juin – 12:15-13:45
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