Julien de Wolf, Lisa Quetel, Clément Meiller, Robin Tranchant, Henri Porte, Françoise Le Pimpec-Barthes, Jessica Zucman-Rossi, Marie-Claude Jaurand, Didier Jean
Inserm, UMR 1162
Objectif : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est grevé d’un pronostic très sombre. La classification histologique ne rend pas compte de l’ensemble de l’hétérogénéité moléculaire du MPM et dans l’objectif de nouvelles thérapies spécifiques, il faut prendre en compte l’ensemble de cette diversité.
Méthode : Nous avons extrait les acides nucléiques d’échantillons tumoraux congelés. Leur qualité a été contrôlée et par une technique de RT-qPCR, ces échantillons ont été classés en groupes moléculaires. Nous avons initié un protocole sur la recherche d’hétérogénéité intratumoral. Enfin, 3 inhibiteurs de voies de signalisation impliquées dans la carcinogenèse mésothéliale ont été testés, en utilisant un test de viabilités cellulaires au MTS, sur 32 lignées de MPM en culture, caractérisées au niveau moléculaire.
Résultat : 75 nouveaux prélèvements congelés et 8 nouvelles lignées cellulaires ont été classés en groupes moléculaires C1/C2. Dans cette série, les mésothéliomes sarcomatoïdes et desmoplastiques sont significativement associés au groupe C2. La médiane de survie des patients du groupe C1 (32,1 mois) est supérieure à celle (20,3 mois) du groupe C2. Aucune variation de classification moléculaire n’a été retrouvée chez les 5 patients qui ont été inclus dans notre protocole de prélèvements étagés. Parmi, les inhibiteurs testés, nous avons mis en évidence une relation avec le phénotype moléculaire pour la Verteporfine (inhibiteur de la voie Hippo). Il existait une sensibilité accrue des lignées cellulaires classées C2 (p = 0,01) à cet inhibiteur.
Conclusion : Dans une nouvelle série de tumeurs congelées, nous avons retrouvé les caractéristiques des groupes moléculaires C1/C2. Une variation de la classification moléculaire intratumorale n’a pas été mise en évidence. Les tests d’inhibiteurs sont une première étape prometteuse vers une stratégie thérapeutique de précision.
Molecular classification of malignant pleural mesothelioma
Objectives: Malignant pleural mesothelioma (MPM), is a rare tumors of the adult and is associated with a very poor prognosis. Histological classification does not reflect the whole of the molecular heterogeneity of the MPM. In the objective of new specific therapies, it is necessary to take into account all this diversity.
Methods: Nucleic acids were extracted from frozen tumor samples, I then check quality of those nucleic acids and then classified them into molecular subgroup by RT-qPCR. I initiated a protocol on the search for intra-tumor molecular heterogeneity. Finally, 3 signaling pathway inhibitors involved in mesothelial carcinogenesis were tested, using a MTS cell viability assay, on 32 strains of MPM in culture, characterized at the molecular level.
Results: 75 new frozen samples and 8 new cell lines were classified in C1/C2 molecular group. I confirmed with those samples molecular charecteristics already described. 1. Sarcomatoid and desmoplastic mesotheliomas are significantly associated with the C2 group. 2. The median survival of patients in group C1 (32.1 months) is better than that (20.3 months) in group C2. 3. BAP1 mutations are exclusively found in tumors of the molecular subgroup C1. Five patients were included in the intra-tumor heterogeneity study. No variation in molecular classification was found. Among the 3 inhibitors tested, Verteporfine, an inhibitor of the Hippo pathway was the only inhibitor for which we evidenced a relationship with the molecular phénotype, with an increased sensitivity of C2 cell lines (p=0.01).
Conclusion: In a new series of frozen tumors, I confirmed the characteristics of the molecular groups C1/C2. An intra-tumoral molecular classification variation has not been demonstrated. Inhibitor testing is a promising first step towards a precision therapeutic strategy.
Séance : Bourse Recherche – mercredi 7 juin – 16:00-16:45
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