Étiquette : Chimiothérapie

Chirurgie thoracique · Vol. 21 Abstracts 2017

T-37 – Le taux de citrate dans les cellules cancéreuses : un indicateur de l’agressivité cellulaire et une cible thérapeutique potentielle ?
Philippe Icard1, Jean-Marc Steyaert2, Hubert Lincet3 1. Inserm, UMR 1199, Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (BioTICLA), Caen ; université de Normandie, Caen ; service de chirurgie thoracique, hôpital Pasteur, Nice 2. École polytechnique, laboratoire d’informatique (LIX), Palaiseau 3. ISPB, université de Lyon, faculté de Pharmacie, Lyon ; Inserm U1052, CNRS UMR 5286, centre de recherche en cancérologie de Lyon   Objectif : Comprendre si le citrate inhibe la prolifération cancéreuse et accroît l’effet de drogues cytotoxiques car le changement de métabolisme qui survient chez les cellules cancéreuses (augmentation de la glycolyse et production d’acide lactique, même en présence d’O2) s’accompagne d’une baisse de la production mitochondriale de citrate. Méthode : Des lignées humaines cancéreuses (plèvre, estomac, ovaire, sein) ont été cultivées en présence de citrate (5, 10, 20 mM). La croissance et la mort cellulaire (expression des protéines BcL2, caspases, DAPI…) ont été étudiées. Résultat : Le citrate arrête la prolifération des cellules, généralement à partir de 10 mM, réduit fortement l’expression de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Il sensibilise au cisplatine et/ou à l’acide lipoïque des cellules (ovaire, mésothéliome…) résistantes à la chimiothérapie. Conclusion : L’administration de citrate inhibe la prolifération de cellules cancéreuses diverses d’une manière dose-dépendante. Principal donneur d’acétyle dans la cellule, sa baisse favorise la déacétylation des protéines histones et non-histones, induisant un métabolisme délétère, et des modifications épigénétiques sources de phénotypes cellulaires nouveaux, dédifférentiés, résistants à la chimiothérapie et l’hypoxie. L’augmentation du citrate intracellulaire, induit par l’inhibition de l’ATP citrate-lyase (ACLY), s’accompagne d’une redifférenciation de cellules de cancer du poumon. Son administration intrapéritonéale réduit de façon importante la taille de tumeurs gastriques chez la souris. Les stratégies visant à accroître son taux dans les cellules cancéreuses devraient être testées en clinique, en utilisant particulièrement des molécules peu toxiques (compléments alimentaires), comme l’acide lipoïque et l’hydroxycitrate (un inhibiteurs de l’ACLY). La mesure du citrate intratissulaire pourrait servir de marqueur de l’agressivité tumorale (comme cela a été montré pour le cancer de la prostate), et/ou de la réponse au traitement.     The concentration of citrate in cancer cells: an indicator of cancer aggressiveness and a possible therapeutic target?   Objectives: To investigate whether the administration of citrate inhibits cell proliferation? Proliferative cells increase their glycolysis and produce lactic acid even in the presence of O2 (Warburg effect). We hypothesized that the decrease of the mitochondrial production of citrate associated with this change in metabolism, stimulated in turn glycolysis and proliferation. Methods: Citrate was tested at increasing concentrations (5, 10, 20 mM) to assess its effects on cell proliferation of various human cancer lines (pleura, stomach, ovary, and breast). Growth and apoptosis (expression of proteins of the BcL2 family, caspases, DAPI staining…) were studied. Results: Citrate arrested the proliferation of cultured cells (generally from 10 mM), decreased strongly the expression of the key anti-apoptotic protein Mcl-1. Citrate strongly increased the sensitivity of cisplatin-resistant mesothelioma cells and the cytotoxicity of lipoic acid on resistant chemotherapy cells. Conclusion: Citrate inhibits the proliferation of various cancer cells lines in a dose-dependent manner. Citrate is the main donor of acetyl groups in the cell, and thus, its decrease resulting from the Warburg effect, favors a deacetylating state of histone and non-histone proteins. This cellular state induces deleterious biochemical cycles and epigenetic changes which promote the emergence of new cell phenotypes (robust, de-differentiated, and resistant to hypoxia and radio-chemotherapy. Conversely, the raise of citrate concentration secondary to inhibition of ATP citrate lyase (ACLY) increases differentiation of lung cancer cells, while the intraperitoneal administration of citrate greatly reduces the size of gastric tumors in mice. Strategies which increase citrate in cancer cells should be clinically tested, particularly those using low-toxicity molecules such as dietary supplements (lipoic acid and/or ACLY inhibitor such as hydroxycitrate). Measurement of intra-tissular citrate could serve as an indicator of tumor aggressiveness (as shown for prostate cancer, and/or as a biomarker to assess response to therapy.   Séance : Posters thoracique 2 - vendredi 9 juin - 12:15-13:45
mai 24, 2017
Chirurgie thoracique · Vol. 21 Abstracts 2017

T-12 – Résultats à long terme des œsophagectomies après radiochimiothérapie néoaduvante chez les patients en réponse tumorale complète : ypT0N+
Lieven Depypere, Gil Vervloet, Toni Lerut, Johnny Moons, Hans Van Veer, Willy Coosemans, Philippe Nafteux Service de chirurgie thoracique, CHU de Leuven, Belgique   Objectif : Le pronostic d’un envahissement tumoral ganglionnaire résiduel après radio-chimiothérapie néoaduvante (RCTna) pour les cancers de l’œsophage en réponse tumorale complète (ypT0N+) a été peu évalué. L’objectif primaire était d’étudier les résultats à long terme des patients ypT0N+. Méthode : Tous les patients traités par RCTna, puis œsophagectomie pour cancer entre 1996 et 2016 ont été sélectionnés à partir d’une base de données prospective, monocentrique. Les patients ypT0N+ ont été comparés aux patients en réponse histologique complète (ypT0N0) et à ceux en réponse histologique incomplète (ypT+N0 et ypT+N+). Résultat : Sur une période de 20 ans, 466 œsophagectomies ont été réalisées après RCTna : 149 ypT0N0, 31 ypT0N+, 141 ypT+N0 et 145 ypT+N+. La médiane de survie globale (SG) des patients ypT0N+ (21,7 mois) et ypT+N+ (16,8 mois) était inférieure à celle des patients ypT0N0 (55,2 mois) et ypT+N0 (42,0 mois). Les carcinomes épidermoïdes (n = 184) et les adénocarcinomes (n = 284) étaient respectivement ypT0 dans 62,5 % et 23,0 % des cas (p < 0,0001) et ypT0N+ dans 15 % et 22 % des cas (p = 0,25). Les adénocarcinomes ypT0N+, ypT+N+, ypT0N0 et ypT+N0 avaient respectivement un taux de récidive locorégionale de 43 %, 31 %, 7 % et 10 % et une médiane de SG de 20,6 mois, 17,5 mois, 53,0 mois et 36,6 mois. La médiane de SG des adénocarcinomes ypT0N+ était de 21,7 mois en cas de pN1 et de 2,7 mois en cas de pN2-3 (p = 0,005) et celle des adénocarcinomes ypT+N+ de 33,7 mois en cas de pN1 et de 16,2 mois en cas de pN2-3 (p = 0,031). Les carcinomes épidermoïdes ypT0N+, ypT+N+, ypT0N0 et ypT+N0 avaient respectivement un taux de récidive locorégionale de 17 %, 33 %, 11 % et 22 % et une médiane de SG de 26,6 mois, 15,6 mois, 55,2 mois et 43,8 mois. Conclusion : L’envahissement tumoral ganglionnaire résiduel après RCTna pour cancer œsophagien est de mauvais pronostic. La médiane de SG des patients ayant un adénocarcinome ypT0N+ et ypT+N+ est comparable et semble liée au nombre de ganglions envahis.     YpT0N+: the outcasts in pathological complete tumor response after neoadjuvant chemoradiation for esophageal cancer. How do they fare?   Objectives: Little is known about the prognostic significance of residual nodal disease in complete pathologic responders (ypT0N+) after neoadjuvant chemoradiation (nCRT) for esophageal cancer (EC). The purpose is to analyze the long-term outcomes of EC patients with ypT0N+ following nCRT and esophagectomy. Methods: From a single institution database, 466 consecutive EC patients undergoing esophagectomy after nCRT were collected (1996-2016). ypT0N+ responders were compared to pathological complete responders (ypT0N0) and to pathological non-complete responders (ypT+N0 and ypT+N+). Results: There were 149 ypT0N0, 31 ypT0N+, 141 ypT+N0 and 145 ypT+N+. Median overall survival (OS) was worse in ypT0N+ (21.7 months) and ypT+N+ (16.8 months) compared to ypT0N0 (55.2 months) and ypT+N0 (42.0 months). Stratification by histology revealed a significant difference in prevalence of ypT0: 62.5% in 184 squamous cell carcinomas (SCC) compared to 23.0% in 282 adenocarcinomas (ADC) (p<0.0001) but not in ypT0N+ (15% vs 22% respectively, p=0.25). In ADC, locoregional recurrence in ypT0N+ (43%) was comparable to ypT+N+ (31%) and more common compared to ypT0N0 (7%) and ypT+N0 (10%), reflected in median OS rates of 20.6, 17.5, 53.0 and 36.6 months respectively. Median OS in ADC is significantly determined by number of positive lymph nodes, being 21.7 months for pN1 and 2.7 months for pN2/3 (p= 0.005) in ypT0N+ and 33.7 months for pN1 and 16.2 months for pN2/3 (p= 0.031) in ypT+N+. In SCC, locoregional recurrences were found in 17% of ypT0N+, 33% of ypT+N+, 11% of ypT0N0 and 22% in ypT+N0 and median OS was 26.6, 15.6, 55.2 and 43.8 months respectively. Conclusion: ypT0N+ in EC patients following nCRT has a poor prognosis and behaves similar to ypT+N+. However stratification by histology shows that this is especially true in ADC but seems determined by the number of involved lymph nodes.   Séance : Communications libres thoracique - vendredi 9 juin - 8:00-10:00
mai 24, 2017
Chirurgie thoracique · Vol. 21 Abstracts 2017

T-10 – Cytoréduction et chimiothérapie hyperthermique intrathoracique pour les tumeurs épithéliales thymiques Masaoka IVa
Mathilde Cazaux, Pierre Rabinel, Charlotte Cohen, Anne Olland, Laurence Solovei, Claire Renaud, Jean Berjaud, Gilbert Massard, Nicolas Vennissac, Marcel Dahan, Laurent Brouchet Service de chirurgie thoracique, CHU de Toulouse Service de chirurgie thoracique, CHU de Nice Service de chirurgie thoracique, CHU de Strasbourg   Objectif : Les tumeurs épithéliales thymiques (TET) sont rares et la prise en charge thérapeutique des stades avancés (Masaoka III et IV) n’est actuellement pas consensuelle. Notre objectif est de montrer qu’un traitement chirurgical de cytoréduction pleurale associé à une chimiothérapie hyperthermique intrathoracique (CHIT) pour des patients présentant des TET avec métastases pleurales (stade Masaoka IVa) est faisable, avec une faible morbidité et un taux de survie satisfaisant. Méthode : Notre étude rétrospective avec recueil prospectif des données, multicentrique (CHU de Toulouse, Nice et Strasbourg) s’est intéressée, de février 2009 à janvier 2017, à des patients présentant des métastases pleurales synchrones ou métachrones de TET chez lesquels nous avons réalisé une cytoréduction pleurale associée à une CHIT. Le protocole employé était le suivant : la cytoréduction consistait en une résection macroscopiquement totale de tous les implants pleuraux et de la TET ; la CHIT était une association de cisplatine (50 mg/m2) et de doxorubicine (15 mg/m2) dans un perfusat de 4 litres de sérum physiologique administrés à 41 °C pendant une heure avec monitorage hémodynamique et thermique. Le suivi réalisé à 1, 3 et 6 mois puis tous les 6 mois comportait un scanner thoracique annuel. Résultat : Treize patients (âge moyen : 49 ans, 4 hommes, 9 femmes, 6 métastases pleurales synchrones et 7 récidives, 1 thymome B1, 3 thymomes B2, 3 thymomes B2 prédominant B3, 5 thymomes B3, 1 carcinome thymique, 3 syndromes myasthéniques et 7 traitements néo-adjuvant par chimiothérapie) ont bénéficié d’une cytoréduction pleurale associée à une CHIT. Le geste chirurgical, majoritairement réalisé par thoracotomie (n = 12), a consisté en une pleurectomie pariétale (n = 13), une pleurectomie viscérale (n = 7), une résection diaphragmatique (n = 5), une résection parenchymateuse (n = 7) allant de la résection atypique (n = 6) à la pneumonectomie (n = 1), une résection de l’adventice de l’aorte (n = 2), une résection pariétale (n = 2), une thymectomie (n = 5). L’intervention a été pratiquée chez tous les patients sans difficulté technique. On relève une complication peropératoire : la section d’un pontage coronarien. On note 4 complications postopératoires : un lâchage de suture diaphragmatique avec reprise chirurgicale immédiate, une insuffisance rénale aiguë rapidement résolutive et 2 décompensations myasthéniques. Un patient a présenté une récidive pleurale controlatérale de son carcinome thymique à 11 mois de l’intervention. Il est décédé pendant sa chimiothérapie. Un autre patient est décédé indépendamment de sa TET. Après une durée moyenne de suivi de 30,3 mois (9-95 mois), 11 patients (84 %) étaient vivants et sans récidive. Conclusion : L’association d’une cytoréduction pleurale à une CHIT pour traiter les TET métastatiques à la plèvre est faisable et sûre avec des résultats encourageants en terme de morbidité péri-opératoire et de survie.     Cytoreductive surgery and intrathoracic hyperthermic chemotherapy perfusion: treatment of thymic epithelial malignant diseases Masaoka IVa   Objectives: Thymic epithelial tumors (TET) are uncommon neoplasms. Nowadays, there is no established curative treatment available for advanced stages (Masaoka III and IV). Our objective is to evaluate the feasibility and the safety of a surgical treatment for TET with pleural spread (Masaoka IVa): a cytoreductive surgery of pleural implants plus hyperthermic intrathoracic chemotherapy perfusion (HICP). Methods: Between february 2009 and january 2017, our retrospective study with prospective data collection and multicentric study (Toulouse, Nice and Strasbourg) examinated patients with TET with pleural spread (synchronous metastasis or recurrences) who underwent a cytoreductive surgery plus a HICP. The cytoreductive surgery was a macroscopically complete resection of the TET and the pleural implants. For the HICP, we used cisplatin (50mg/m2) and doxorubicin (15mg/m2) in 4 liters of saline perfusate. The perfusion was carried out during one hour at 41°C with hemodynamic and thermic monitoring. The follow up was scheduled at 1, 3 and 6 months and every 6 months with one annually computed tomography. Results: 13 patients (mean age: 49 years old, 4 mens, 9 womens, 6 pleural synchronous metastasis and 7 recurrences, 1 B1 thymoma, 3 B2 thymomas, 3 B2/B3 thymomas, 5 B3 thymomas, 1 thymic carcinoma, 3 myasthenic syndromes and 7 neoadjuvant chemotherapies) underwent cytoreductive surgery plus HICP. The surgical resection was mostly performed via thoracotomy (n=12) and consisted of parietal pleurectomy (n=13), visceral pleurectomy (n=7), diaphragmatic resection (n=5), pulmonary resection (n=7) from wedge (n=6) to pneumonectomy (n=1), aortic adventitious resection (n=2), chest wall resection (n=2), thymectomy (n=5). All patients received cytoreductive surgery and HICP without technical problems. There were one operative complication : the cut of a coronary bypass. There were 4 postoperative complications : one diaphragmatic eventration with reoperation, one acute renal failure with fast recovery and 2 myasthenic decompensations. The patient with thymic carcinoma had a pleural contralateral recurrence 11 months after the operation and died from systemic disease progression. Another patient died disease free. At a mean follow-up period of 30,3 months (range 9-95), 11 patients were alive and disease free. Conclusion: Cytoreductive surgery and HICP to treat patients with pleural metastasis of TET is feasible with acceptable morbidity rates and survival.   Séance : Communications libres thoracique - jeudi 8 juin - 8:30-10:00
mai 24, 2017
Vol. 20 JA2016 - thoracique

T-13 – Perfusion pulmonaire isolée d’oxaliplatine et 5-fluorouracil adjuvante à la résection pulmonaire de métastases : étude préclinique chez le porc
Pierre-Benoît Pagès, Mauricio Pipkin, Yui Watanabe, Daisuke Nakajima, Ricardo Zamel, Shaf Keshavjee, Marcelo Cypel Institutions : Laboratoire de chirurgie thoracique Latner, institut de recherche de l’hôpital général de Toronto, réseau universitaire de santé, Toronto, Ontario, Canada Objectif : La perfusion pulmonaire in vivo est une technique prometteuse permettant de délivrer de fortes doses de chimiothérapie dans le poumon sans fuites systémiques. La combinaison de l’oxaliplatine et du 5-fluorouracil est le régime de chimiothérapie recommandé pour les cancers colorectaux métastatiques. Notre objectif était de déterminer la dose maximale tolérable et la toxicité limitant la dose pour la combinaison oxaliplatine et 5-fluorouracil quand elle était délivrée par perfusion pulmonaire isolée. Méthode : Seize porcs ont bénéficié d’une perfusion pulmonaire isolée in vivo sur le poumon gauche pendant 4 heures. L’oxaliplatine était administrée aux doses suivantes : 85 (groupe 1), 170 (groupe 2) et 255 mg/m² (groupe 3) en combinaison avec du 5-fluorouracil à la dose de 400 mg/m² pour les 3 groupes. Le groupe 4 recevait une perfusion pulmonaire isolée sans chimiothérapie. Le groupe 5 recevait la même dose de chimiothérapie que le groupe 1, mais par voie intraveineuse. Les 4 heures de perfusion pulmonaire étaient suivies de 4 heures de reperfusion. Pendant la totalité de la procédure, les paramètres physiologiques étaient enregistrés, des prélèvements pulmonaires, de perfusat et de sang étaient réalisés afin d’évaluer la réponse biologique et de mesurer la concentration de la chimiothérapie. Résultat : Après la reperfusion, les animaux du groupe 3 présentaient une chute significative du rapport PaO2/FIO2 par rapport au groupe contrôle (366,85 ± 36,66 mmHg vs 201,05 ± 29,79 mmHg ; p = 0,005), des niveaux élevés de platine dans le parenchyme pulmonaire par rapport au groupe 1 (11314 ± 1943,7 ng/g vs 3411 ± 820,1 ng/g, p = 0,0016), et une augmentation du taux d’interleukine1-bêta et de TNF-alpha dans le poumon et dans le sang par rapport au groupe 4 (respectivement p = 0,02 et p = 0,01). Conclusion : La toxicité limitant la dose correspond à celle du groupe 3, et la dose maximale toxique correspond à la dose du groupe 2.
novembre 29, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Mars 2016

Survie à long terme de patients opérés d’un CNPC localement avancé après traitement d’induction associant 2 cycles de cisplatine-docetaxel et une radiochimiothérapie concomitante hebdomadaire
Charlotte Cohen, Nicolas Venissac, Michel Poudenx, Josiane Otto, Daniel Pop, Jérôme Mouroux Service de chirurgie thoracique, CHU de Nice, France. Correspondance : cohen.c@chu-nice.fr   Résumé Objectif: Évaluer la faisabilité de la chirurgie après 2 cycles de cisplatine-docetaxel suivis d’une radiochimiothérapie concomitante (40 Gy), pour des CNPC stade III initialement non résécables (protocole TAXCIS). Évaluer la survie globale (SG) et sans récidive (SSR) et les facteurs de risque de récidive. Méthodes: Trente-sept patients étaient opérés entre 2004 et 2014. Seuls les patients répondeurs au traitement d’induction étaient inclus. Résultats: Nous avons opéré 32 stades cIIIA et 5 stades cIIIB. Nous avons réalisé 12 pneumonectomies, 1 bilobectomie et 23 lobectomies. Le taux d’yp- T0N0 était de 35 %. Le taux de chirurgie R0 était de 86 %. La morbidité postopératoire était de 21,6 % et la mortalité de 10,8 % (25 % après pneumonecto- mie). La SG était de 50 % à 5 ans. La médiane de SSR était de 50 mois. Une récidive locorégionale était constatée chez 10,8 % des patients, et à distance chez 35,1 %. Les facteurs de risques de récidive étaient : la pneumonectomie (p = 0,001), la réponse histologique incomplète (p = 0,04). Conclusion: Le protocole TAXCIS suivi d’une chirurgie est faisable chez les patients porteurs d’un CNPC stade IIIA ou IIIB non résecable d’emblée, à l‘exception des pneumonectomies. En cas de réponse au traitement d’induction, ce type d’approche permet une survie prolongée sans récidive.   Abstract Long-term survival of patients operated on for locally advanced NSCLC after induction treatment associated with cycles of cisplatin-docetaxel followed by concomitant weekly radiochemotherapy Aim: An evaluation was performed regarding the feasibility of surgery after two induction cycles of cisplatin-docetaxel followed by concomitant 40 Gy chemoradiation in the treatment of initially unresectable stage III NSCLC (TAXCIS protocol). An evaluation of overall and recurrence-free survival (OS and RFS) and recurrence risk factors was also done. Methods: Between 2004 and 2014, 37 patients were treated. Only patients responding to induction treatment were included. Results: We operated on 32 stage IIIA and five stage IIIB patients. We performed 12 pneumonectomies, one bilobectomy and 23 lobectomies. Status ypT0N0 was obtained for 35% of the patients. Surgery was considered R0 in 86% of cases. Post-operative morbidity was 21.6% with a mortality of 10.8% (25% after pneumonectomy). OS was 50% at five years. The median RFS was 50 months. RFS was 47% at years. Local or locoregional recurrence was diagnosed in 10.8% of the patients, and distant metastasis in 35.1%. Recurrence risk factors were pneumonectomy (p=0.001) and a histologically incomplete response (p=0.04.) Conclusion: The TAXCIS protocol followed by surgery is feasible for initially unresectable NSCLC stage IIIA and B patients. Benefit was noted in respon- ding lesions with better OS and PFS, except after pneumonectomy. Télécharger l'article complet en PDF Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared. Cet article est issu d’un mémoire de DESC.  
mars 15, 2016