Chirurgie thoracique · Vol. 21 Abstracts 2017

T-01 – Performance du scanner thoracique dans la prédiction de l’étendue de l’exérèse parenchymateuse en présence d’un CBNPC central

William Alonso, Sébastien Bommart, Isabelle Serre, Marie-Christine Picot, Jean-Louis Pujol, Pascal Thomas, Charles-Henri Marty-Ané, Jean-Philippe Berthet Service de chirurgie thoracique et vasculaire, CHU Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier   Objectif : L’examen tomodensitométrique thoracique injecté (TDM), élément décisif du bilan de résécabilité d’un cancer bronchique non à petites cellules central (CBNPC), guide l’exérèse chirurgicale parenchymateuse selon l’évaluation de l’envahissement tumoral des structures parenchymateuses, vasculaires et bronchiques. L’objectif principal est d’évaluer la performance du TDM pour prédire l’étendue de la résection pulmonaire dans les CBNPC centraux. Méthode : Sélection de 20 TDM préopératoires de patients ayant consécutivement bénéficié d’une résection R0 de CBNPC central au CHU de Montpellier en 2016. Avec le concours de la SFCTCV, les 244 chirurgiens membres ont : 1- évalué l’envahissement tumoral des structures vasculaires, bronchiques et ganglionnaires centrales ; 2- prédit l’étendue de l’exérèse parenchymateuse. Résultat : Sur 20 CBNPC centraux (9 adénocarcinomes, 11 carcinomes épidermoïdes), 20 % ont reçu une radiochimiothérapie concomitante d’induction. Tous ont bénéficié d’une analyse extemporanée et 100 % ont été réséqués de manière radicale R0. L’exérèse avait consisté en 4 lobectomies, 2 pneumonectomies, 14 lobectomies + résections-anastomoses artérielles et/ou bronchiques. Les résultats préliminaires montrent que dans 75 % des cas, l’exérèse prédite diffère du geste réalisé : 9/20 cas (45 %) de surestimation de l’étendue d’exérèse (pneumonectomie vs lobectomie + résection anastomose artérielle et/ou bronchique ou lobectomie) ; 6/20 cas (30 %) de sous-estimation de l’étendue d’exérèse (lobectomie vs lobectomie + résection anastomose artérielle et/ou bronchique). Conclusion : Les résultats préliminaires montrent les limites du TDM pour prédire l’étendue de l’exérèse parenchymateuse pour les CBNPC centraux, notamment en cas de traitement d’induction. L’analyse anatomopathologique extemporanée semble incontournable pour le traitement radical R0 d’un CBNPC central suivant un principe d’épargne parenchymateuse.     Chest CT scan performance assessment in predicting the exent of lung parenchymal resection for centrally located non small cell lung cancer   Objectives: Chest CT scan is the key element of preoperative evaluation of central non small cell lung cancer (NSCLC), guiding parenchymal resection according to tumor morphology and its extension to parenchyma, vasculars and bronchials structures. Primary objective is to assess the performance of chest CT scan in predicting the extent of lung parenchymal resection for central NSCLC. Methods: We selected preoperatives CT scan of 20 consecutive patients whom underwent radical lung resection with R0 status for central NSCLC in our centre during 2016. With the support of the SFCTCV, all 244 thoracic surgeons members submitted: 1- An evaluation of tumoral invasion to central structures, vasculars, bronchials and nodes; 2- The predicted parenchymal resection. Results: Amongst the 20 central NSCLCs (9 adenocarninomas, 11 squamous cell carcinomas), 20% underwent preoperative chemoradiotherapy. The surgical margins were assessed by frozen section (100%), insuring complete microscopic resections (R0). There were 4 lobectomies, 2 pneumonectomies, 14 lobectomies + arterial and/or bronchial sleeve resections. Preliminary results show a difference between the predicted resection and the effective resection in a 75% rate. The extent of resection was: overestimated in 9/20 cases (45%) (pneumonectomy vs lobectomy + arterial and/or bronchial sleeve resection or lobectomy); underestimated in 6/20 cases (30%) (lobectomy vs lobectomy + arterial and/or bronchial sleeve resection). Conclusion: Preliminary results show the limit of CT scan in predicting the extent of parenchymal resection for central NSCLC, particularly for patients who underwent induction chemoradiotherapy. Thus, frozen section is required to perform lung sparing surgery with R0 resection in central NSCLC.   Séance : Bourse Recherche - mercredi 7 juin - 16:00-16:45
mai 24, 2017
Vol. 20 JA2016 - thoracic

T-08 – Three-dimensional computed tomography reconstruction for operative planning in robotic segmentectomy: a pilot study

Julien Le Moal, Christophe Peillon, Jean-Nicolas Dacher, Jean-Marc Baste Institution : Service de chirurgie générale et thoracique, hôpital Charles-Nicolle, Rouen Objectives : The objective of our pilot study was to assess if three-dimensional reconstruction performed by Visible Patient™ could be helpful for the operative planning, efficiency and safety of robot-assisted segmentectomy. Methods : Between 2014 and 2015, three-dimensional reconstructions were provided by the Visible Patient™ online service and used for the operative planning of robotic segmentectomy. To obtain three-dimensional reconstruction, the surgeon uploaded the anonymized computed tomography image of the patient to the secured Visible Patient™ server and then downloaded the model after completion. Results : Nine segmentectomies were performed between 2014 and 2015 using a pre-operative three-dimensional model. All three-dimensional reconstructions met our expectations: anatomical accuracy (bronchi, arteries, veins, tumor, and the thoracic wall with intercostal spaces), accurate delimitation of each segment in the lobe of interest, margin resection, free space rotation, portability (smartphone, tablet) and time saving technique. Conclusion : We have shown that operative planning by three-dimensional computed tomography using Visible Patient™ reconstruction is useful in our practice of robot-assisted segmentectomy. The main disadvantage is the high cost. A larger study is warranted to confirm the utility of three-dimensional computed tomography reconstruction for operative planning and its effect on reducing surgical complications and improving efficiency.
novembre 29, 2016
Vol. 20 JA2016 - thoracic

T-13 – In-Vivo Lung Perfusion with Folfox as an adjuvant treatment for pulmonary metastasectomy: a preclinical study in a pig model

Pierre-Benoît Pagès, Mauricio Pipkin, Yui Watanabe, Daisuke Nakajima, Ricardo Zamel, Shaf Keshavjee, Marcelo Cypel Institutions : Laboratoire de chirurgie thoracique Latner, institut de recherche de l’hôpital général de Toronto, réseau universitaire de santé, Toronto, Ontario, Canada Objectives : In-Vivo Lung Perfusion is a promising technique to deliver high dose chemotherapy to the lung without systemic leakage. Oxaliplatin in combination with 5 Flurouracil is the standard chemotherapy regimen for metastatic colorectal cancer. Our objective was to evaluate the dose limiting toxicity and the maximum tolerated dose of Oxaliplatin and 5 Fluorouracil when delivered through In-Vivo Lung Perfusion in a pig model. Methods : Sixteen pigs underwent In-Vivo Lung Perfusion in the left lung for 4 hours. Oxaliplatin was administered at the following doses: 85 (group 1), 170 (Group 2) and 255 mg/m² (Group 3) in combination with 5 Fluorouracil at the dose of 400 mg/m² for the three groups. Group 4 was a control group without chemotherapy and group 5 received the same dose of chemotherapy as group 1 but intravenously. After lung perfusion, blood reperfusion was allowed for 4 hours. Lung physiology was assessed during the 2 periods, lung biopsies, perfusate and blood samples were taken for histological assessment, cytokines profiles and measurement of drugs concentration. Results : After reperfusion, animals from group 3 showed significant decreased of PaO2/FIO2 as compared to control group (366.85 ±36.66 mmHg vs 201.05 ±29.79 mmHg; p=0.005), high level of platinium elements in tissue as compared to group 1 (11314 ±1943.7 ng/g vs 3411 ±820.1 ng/g, p=0.0016), and increased of IL1-beta and TNF-alpha in the lung and in the blood as compared to group 4, (respectively p=0.02 and p=0.01). Conclusion : The dose limiting toxicity was defined for group 3 dose, and the maximum tolerated dose was defined for group 2 dose.
novembre 29, 2016
Vol. 20 JA2016 - thoracique

T-08 – Reconstructions 3D pour la planification opératoire avant segmentectomie robot-assistée : une étude pilote

Julien Le Moal, Christophe Peillon, Jean-Nicolas Dacher, Jean-Marc Baste Institution : Service de chirurgie générale et thoracique, hôpital Charles-Nicolle, Rouen Objectif : L’objectif de notre étude pilote était d’évaluer si les reconstructions 3D fournies par Visible Patient™ peuvent améliorer la planification opératoire, l’efficacité et la sécurité de la procédure, dans les segmentectomies assistées par robot. Méthode : Entre 2014 et 2015, des reconstructions 3D à partir de scanners préopératoires avec injection ont été fournies par le service en ligne Visible Patient™ et utilisées pour la planification opératoire avant segmentectomie robot-assistée. Pour obtenir ces reconstructions 3D, le chirurgien a envoyé les images scanners anonymisées de chaque patient au serveur sécurisé de Visible Patient™, pour ensuite télécharger le modèle 3D une fois réalisé. Résultat : Neuf segmentectomies ont été pratiquées entre 2014 et 2015 avec l’aide d’une reconstruction 3D préopératoire. Toutes les reconstructions ont répondu à nos attentes : précision anatomique (bronches, artères, veines, tumeur, paroi thoracique), délimitation précise de chaque segment au sein du lobe d’intérêt, marges de résections, rotation libre dans l’espace, portabilité (smartphone, tablette tactile) et gain de temps. Conclusion : Nous avons montré que la planification opératoire utilisant les reconstructions 3D de Visible Patient™ est utile dans notre pratique de segmentectomies assistées par robot. Le principal inconvénient est son coût élevé. Une étude plus grande est requise pour confirmer l’utilité du planning opératoire à l’aide de ces reconstructions 3D et son effet sur la réduction des complications chirurgicales et l’amélioration de l’efficacité de la procédure.
novembre 29, 2016
Vol. 20 JA2016 - thoracique

T-13 – Perfusion pulmonaire isolée d’oxaliplatine et 5-fluorouracil adjuvante à la résection pulmonaire de métastases : étude préclinique chez le porc

Pierre-Benoît Pagès, Mauricio Pipkin, Yui Watanabe, Daisuke Nakajima, Ricardo Zamel, Shaf Keshavjee, Marcelo Cypel Institutions : Laboratoire de chirurgie thoracique Latner, institut de recherche de l’hôpital général de Toronto, réseau universitaire de santé, Toronto, Ontario, Canada Objectif : La perfusion pulmonaire in vivo est une technique prometteuse permettant de délivrer de fortes doses de chimiothérapie dans le poumon sans fuites systémiques. La combinaison de l’oxaliplatine et du 5-fluorouracil est le régime de chimiothérapie recommandé pour les cancers colorectaux métastatiques. Notre objectif était de déterminer la dose maximale tolérable et la toxicité limitant la dose pour la combinaison oxaliplatine et 5-fluorouracil quand elle était délivrée par perfusion pulmonaire isolée. Méthode : Seize porcs ont bénéficié d’une perfusion pulmonaire isolée in vivo sur le poumon gauche pendant 4 heures. L’oxaliplatine était administrée aux doses suivantes : 85 (groupe 1), 170 (groupe 2) et 255 mg/m² (groupe 3) en combinaison avec du 5-fluorouracil à la dose de 400 mg/m² pour les 3 groupes. Le groupe 4 recevait une perfusion pulmonaire isolée sans chimiothérapie. Le groupe 5 recevait la même dose de chimiothérapie que le groupe 1, mais par voie intraveineuse. Les 4 heures de perfusion pulmonaire étaient suivies de 4 heures de reperfusion. Pendant la totalité de la procédure, les paramètres physiologiques étaient enregistrés, des prélèvements pulmonaires, de perfusat et de sang étaient réalisés afin d’évaluer la réponse biologique et de mesurer la concentration de la chimiothérapie. Résultat : Après la reperfusion, les animaux du groupe 3 présentaient une chute significative du rapport PaO2/FIO2 par rapport au groupe contrôle (366,85 ± 36,66 mmHg vs 201,05 ± 29,79 mmHg ; p = 0,005), des niveaux élevés de platine dans le parenchyme pulmonaire par rapport au groupe 1 (11314 ± 1943,7 ng/g vs 3411 ± 820,1 ng/g, p = 0,0016), et une augmentation du taux d’interleukine1-bêta et de TNF-alpha dans le poumon et dans le sang par rapport au groupe 4 (respectivement p = 0,02 et p = 0,01). Conclusion : La toxicité limitant la dose correspond à celle du groupe 3, et la dose maximale toxique correspond à la dose du groupe 2.
novembre 29, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Septembre 2016

Place de la chimiothérapie et des thérapeutiques ciblées periopératoires dans la métastasectomie pulmonaire du cancer colorectal

Stéphane Renaud1,2*, Mickaël Schaeffer3, Pierre-Emmanuel Falcoz1, Benoît Romain2,4, Anne-Claire Voegeli5, Michèle Legrain5, Anne Olland1, Nicola Santelmo1, Serge Rohr4, Cécile Brigand4, Dominique Guenot2, Gilbert Massard1   Service de chirurgie thoracique, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. Unité de recherche EA 3430 : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologiques, université de Strasbourg, Strasbourg, France. Département de biostatistiques, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. Service de chirurgie générale et digestive, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. Service de biologie moléculaire, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. Correspondance : sterenaud0@gmail.com   Résumé Introduction : la place de la chimiothérapie périopératoire (CPO) et des thérapies ciblées (TC) dans la métastasectomie pulmonaire (MP) du cancer colorectal (CRC) est débattue. Nous avons évalué si la CPO et les TC étaient associées à des suites différentes. Matériel et méthodes : nous avons revu rétrospectivement les données de 223 patiens ayant bénéficié d’une MP pour CRC entre 1998 et 2015. Résultats : un total de 167 patients (75 %) avait bénéficié de CPO. Les mutations de KRAS (mKRAS) étaient observées chez 122 patients (55 %), BRAF (mBRAF) chez 26 (12 %). La CPO n’influençait pas significativement les survies sans récidive locorégionale (SSRLR) (p = 0,21) et globale (SG) (p = 0,29). Chez mKRAS, le bévacizumab périopératoire était associé à une amélioration significative de la SSRLR (70 vs 24 mois, p = 0,001) et de la SG (101 vs 55 mois, p = 0,004). Ce bénéfice ne restait significatif qu’en cas de mutation de l’exon 12 du codon 2 de KRAS (SG médiane : 101 vs 60 mois, p <0,0001, LRRFS médiane : 76 vs 44 mois, p < 0,0001). mBRAF n’était pas associé à des suites différentes. Conclusion : le bévacizumab périopératoire semble être bénéfique en cas de mutation du codon 12 de l’exon 2 de KRAS.   Abstract Place of perioperative chemotherapy and targeted therapies in lung metastasectomy of colorectal cancer Introduction : Place of peri-operative chemotherapy (POC) and targeted therapies (TT) in lung metastasectomy of colorectal cancer (CRC) is still subject of debate. We aimed to evaluate whether POC and TT were associated with different outcomes according to mutational status. Material and Methods : We reviewed data from 223 patients who underwent pulmonary metastasectomy for CRC from 1998 to 2015, and for whom KRAS and BRAF mutational status was known. Results : A total of 167 patients (75%) underwent POC. KRAS mutations (mKRAS) were observed in 122 patients (55%), whereas BRAF (mBRAF) were observed in 26 (12%). On the whole cohort, POC did not significantly influence either loco-regional recurrence-free survival (LRRFS) (p=0.21) or overall survival (OS) (p=0.29). In mKRAS, perioperative bevacizumab was associated with significant improvement of both LRRFS (70 vs 24 months, p=0.001) and OS (101 vs 55 months, p=0.004). However, this benefit was only significant in the case of KRAS exon 2 codon 12 mutations (median OS : 101 vs 60 months, p<0.0001, median LRRFS: 76 vs 44 months, p<0.0001). Finally, mBRAF were not associated with significant different outcomes. Conclusion : Perioperative bevacizumab seems to be beneficial in exon 2 codon 12 mKRAS patients undergoing lung metastasectomy of CRC.   1. INTRODUCTION  Le cancer colorectal (CRC) constitue le 3e cancer le plus fréquemment diagnostiqué au monde, représentant environ 10 % des cancers dans le monde [1]. En Europe, avec 450 000 nouveaux cas et 215 000 décès, le CRC était en 2012 le deuxième cancer le plus diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer [2]. Jusqu’à 5 % de ces patients développeront des métastases au cours de la vie, essentiellement aux dépens du foie et des poumons. Même si jusqu’à présent aucune étude prospective randomisée n’a été réalisée, la resection chirurgicale des métastases hépatiques et pulmonaires est devenue routine chez des patients selectionnés pour la très grande majorité des équipes chirurgicales. En effet, même si la métastasectomie pulmonaire des CRC reste débatttue, une revue systématique a récemment conclu à une survie globale (SG) à 5 ans variant entre 40 % et 68 % après résection complète de métastases pulmonaires [3], bien supérieure à ce que l’on peut observer chez des patients ne bénéficiant que de chimiothérapies. Une autre récente analyse confirmait ces résultats en concluant quant à elle à une SG à 5 ans atteignant 54,3 % après métastasectomie pulmonaire [4]. La résection pulmonaire étant toujours responsable d’une altération de la fonction respiratoire et pouvant également être morbide, plusieurs facteurs de risque d’évolution péjorative après métastasectomie pulmonaire ont été identifiés, afin de sélectionner les patients adéquats qui pourront réellement bénéficier d’une chirurgie. Ainsi, un taux élevé d’ACE préopératoire, l’envahissement ganglionnaire thoracique, les antécédents de métastases hépatiques, une survie sans progression (SSP) courte, le nombre de métastases pulmonaires, le nombre de métastases pulmonaires et les résections incomplètes ont été associés à des suites plus péjoratives [5]. Plus récemment, l’amélioration dans la connaissance des altérations moléculaires des cellules cancéreuses a permis d’identifier 2 proto-oncogènes semblant intéressants: V-Ki-ras2 Kirsten sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) et V-raf Murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF). Ainsi, de précédentes publications ont conclu à une SG et une survie sans récidive plus courtes après métastasectomie pulmonaire de CRC chez les patients présentant ces mutations [6]. En cas de métastases hépatiques résécables, les résultats de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 ont permis de conclure à un bénéfice en terme de survie en cas de chimiothérapie périopératoire (CPO) en comparaison à la chirurgie seule [7], faisant de la CPO une modalité à part entière de la prise en charge chirurgicale des métastases hépatiques de CRC. Cependant, la place de la CPO dans la métastasectomie pulmonaire de CRC est actuellement controversée, essentiellement du fait de la présence de très peu de données publiées. L’objectif de notre étude est donc d’évaluer le bénéfice de la CPO dans une large cohorte de patients ayant bénéficié d’une métastasectomie pulmonaire pour CRC, et plus particulièrement si le statut mutationnel (KRAS et BRAF) a été associé à des suites différentes.   2. MATÉRIEL ET MÉTHODES Nous avons revu de façon rétrospective les données de 223 patients présentant un CRC métastatique et ayant bénéficié d’une métastasectomie pulmonaire dans le service de chirurgie thoracique des hôpitaux universitaires de Strasbourg (France) entre janvier 1998 et décembre 2015, et pour qui le statut muté ou non pour KRAS et BRAF était connu. La majorité de la cohorte faisait partie d’une étude déjà publiée [6], à laquelle nous avons ajouté 43 nouveaux patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour métastases pulmonaires entre janvier 2012 et décembre 2015. Tous les nouveaux patients inclus étaient considérés comme en rémission complète de leur tumeur primitive au moment de la métastasectomie pulmonaire, et toutes les métastases pulmonaires étaient métachrones du primitif colorectal. La décision de réaliser ou non une chirurgie pulmonaire était prise en comité de concertation pluridisciplinaire en présence d’un chirurgien thoracique diplômé. En cas de métastases extrathoraciques, seuls les patients avec métastases hépatiques ont été inclus. L’évaluation préopératoire, le geste opératoire thoracique et la technique d’analyse moléculaire ont été réalisés comme préalablement publié [6]. Les patients ont alors été classés en fonction de leur âge, leur statut OMS, leur sexe, le nombre de métastases pulmonaires, le taux d’ACE préopératoire, la présence ou non d’une atteinte ganglionnaire thoracique, la SSP et le statut mutationnel. Les patients dits « Wild Type » (WT) étaient définis comme ceux ne présentant ni la mutation de KRAS ni celle de BRAF. La SSP était définie comme la période séparant la chirurgie du primitif colorectal au premier diagnostic d’une métastase pulmonaire ou hépatique par imagerie. La SG était définie comme la période séparant la chirurgie pulmonaire du décès ou de la date des dernières nouvelles. La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) était définie comme la période séparant la métastasectomie pulmonaire du premier diagnostic de récidive thoracique. La mortalité postopératoire a été définie comme les décès survenant à l’hôpital ou dans les 30 jours suivant l’intervention. L’index de comorbidités de Charlson (ICC) a été calculé pour chaque patient. L’ICC inclut 19 pathologies chroniques pondérées en fonction de leur association à la mortalité. Nous avons ensuite groupé les patients, en fonction de leur score, dans les catégories suivantes : 0 (pas de comorbidité) ; 1-2 (moyen) ; 3-4 (modéré) ; et ≥ 5 (sévère) [8]. Les patients étant adressés à notre service de chirurgie thoracique par de nombreux oncologues différents, les protocoles de chimiothérapie réalisés n’étaient pas uniformes. Cependant, l’ensemble des protocoles de chimiothérapie correspondait à des fluoropyrimidines (5-fluorouracile [5-FU]), seuls ou en association à de l’oxaliplatin (Folfox/XelOx) et/ou de l’irinotecan (Folfiri/Folfoxiri). Enfin, certains patients bénéficiaient de l’ajout de bévacizumab. Le timing de la chimiothérapie était défini comme suit : néo-adjuvant en cas de traitement précédant la chirurgie pulmonaire, adjuvant en cas de traitement faisant suite à la métastasectomie et CPO en cas de traitement néo-adjuvant et adjuvant à la chirurgie pulmonaire. IBM SPSS (Armonk, New York, États-Unis) v.20 a été utilisé pour l’analyse statistique. Les comparaisons entre les groupes ont été réalisées à l’aide du test de Chi2, des tests de Fisher et de Student de façon appropriée. L’impact pronostique des variables sur la survie a été évalué par les modèles du log-rank et du hazard proportionnel de Cox. Tous les tests étaient bilatéraux, et les variables ont été considérées significatives pour les valeurs de p < 0,05. Toutes les variables présentant une valeur de p < 0,2 ont été testées en analyses multivariées.   3. RÉSULTATS Le suivi médian était de 57 mois (min : 1, max : 122). L’âge moyen au moment de la métastasectomie thoracique était de 63,47 ans (± 9,39). Les données démographiques de la population sont représentées dans le tableau 1. Concernant le statut mutationnel KRAS, nous avons noté en terme de mutations : 43 G12D (35 %), 28 G12V (23 %), 30 G13D (25 %), 9 G12C (7,4 %), 8 G12S (7 %), 4 G12A (3 %). En ce qui concernait la chimiothérapie : 167 patients (74 %) avaient bénéficié de chimiothérapie, dont 67 (30 %) patients avaient bénéficié d’un traitement par bévacizumab : 19 (28 %) en période néo-adjuvante, 30 en période adjuvante (45 %) et 18 (27 %) en période périopératoire. Par ailleurs, 33 (44 %) patients WT, 31 (25 %) mKRAS et 3 (12 %) mBRAF avaient bénéficié d’un traitement par bévacizumab.   Tableau 1 : Comparaison des données démographiques et principaux facteurs pronostiques connus entre les groupes (basée sur le fait qu’ils aient bénéficié ou non de chimiothérapie). Pas de CT CT p CT néo-adjuvante CT adjuvante CPO P Sexe – Masculin 31 (55 %) 105 (63 %) 0,32 39 (63 %) 38 (64 %) 28 (61 %) 0,77 Âge moyen (années) 63 (+/- 7,86) 65 (+/- 9,81) 0,08 63 (+-/ 10,86) 63 (+/- 9,33) 62 (+/- 9,04) 0,37 Statut OMS – 0 – 1   - 44 (79 %) - 12 (21 %)   - 120 (72 %) - 47 (28 %) 0,32 - 42 (68 %) - 20 (32 %) - 44 (75 %) - 15 (25 %) - 34 (74 %) - 12 (26 %) 0,61 Site de la tumeur primitive – colon – rectum     - 23 (41 %) - 33 (59 %)     - 82 (49 %) - 85 (51 %) 0,3     - 27 (44 %) - 35 (57 %)     - 27 (46 %) - 32 (54 %)     - 28 (61 %) - 18 (39 %) 0,2 ICC – 0 – 1 – 2 – 3   - 9 (16 %) - 20 (36 %) - 10 (18 %) - 17 (30 %)   - 25 (15 %) - 70 (42 %) - 42 (25 %) - 30 (18 %) 0,22   - 8 (13 %) - 28 (45 %) - 15 (24 %) - 11 (18 %)   - 11 (19 %) - 22 (37 %) - 15 (25 %) - 11 (19 %)   - 6 (13 %) - 20 (44 %) - 12 (26 %) - 8 (17 %) 0,76 Stade pT de la tumeur primitive – pT1 – pT2 – pT3 – pT4     - 5 (9 %) - 8 (14 %) - 28 (50 %) - 15 (27 %)     - 30 (18 %) - 20 (12 %) - 91 (54 %) - 26 (16 %) 0,15     - 11 (18 %) - 4 (7 %) - 30 (48 %) - 17 (27 %)     - 12 (20 %) - 12 (20 %) - 33 (56 %) - 2 (3 %)     - 7 (15 %) - 4 (9 %) - 28 (61 %) - 7 (15 %) 0,01 Stade pN de la tumeur primitive – pN+ - 22 (39,3 %) - 79 (47,3 %) 0,3 - 27 (44 %) - 25 (42 %) - 27 (59 %) 0,22 Envahissement ganglionnaire thoracique – oui - 23 (41 %) - 66 (40 %) 0,84 - 28 (45 %) - 18 (31 %) - 20 (44 %) 0,37 > 1 métastase thoracique - 40 (71 %) - 68 (41 %) < 0,0001 - 33 (53 %) - 19 (32 %) - 16 (35 %) < 0,0001 Métastase hépatique - 7 (13 %) - 22 (13 %) 0,9 - 8 (13 %) - 8 (14 %) - 6 (13 %) 0,99 ACE préopératoire ≥ 5 - 15 (27 %) - 79 (47 %) 0,007 - 29 (47 %) - 25 (42 %) - 25 (54 %) 0,03 SSP < 24 mois - 27 (48 %) - 48 (29 %) 0,008 - 16 (26 %) - 18 (31 %) - 14 (30 %) 0,06 Statut mutationnel – WT – mBRAF – mKRAS     - 15 (20 %) - 9 (35 %) - 32 (26 %)     - 60 (80 %) - 17 (65 %) - 90 (74 %) 0,3     - 16 (26 %) - 12 (19 %) - 34 (55 %)     - 25 (42 %) - 2 (3 %) - 32 (54 %)     - 19 (41 %) - 3 (7 %) - 24 (52 %) 0,05 Les données sont représentées sous la forme n (%). CT : chimiothérapie ; CPO : chimiothérapie périopératoire (patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante) ; ICC : index de comorbidités de Charlson ; SSP : survie sans progression ; WT : Wild Type ; mBRAF : mutations BRAF ; mKRAS : mutations KRAS.   3.1. Survie globale La SG médiane était de 94 mois (95 % IC : 79,04-108,96) pour l’ensemble de la cohorte, avec des SG globales à 1, 2, 3 et 5 ans de 96 %, 89 %, 82 % et 71 %, respectivement. En analyses univariées, bien que la SG médiane a été meilleure en cas de chimiothérapie (indépendamment de son caractère adjuvant, néo-adjuvant ou périopératoire), il n’existait pas de différence significative (101 mois [95 % intervalle de confiance (IC) : 76,56-125,45] vs 82 mois [95 % IC : 72,06-91,94], p = 0,29). Par ailleurs, bien que la chimiothérapie adjuvante a été associée à une SG médiane meilleure (101 mois [95 % IC : 89,93-112,07]), elle n’était significativement pas différente de celle des patients n’ayant pas bénéficié de chimiothérapie (82 mois [95 % IC : 72,06-91,94]), d’une chimiothérapie néo-adjuvante (84 mois [95 % IC : 67,96-100,04]) ou d’une CPO (94 mois [95 % IC : 72,59-115,41]), p = 0,26 [figure 1a]. Par ailleurs, en analyses univariées, la SG médiane était significativement meilleure en cas d’utilisation du bévacizumab (101 mois [95 % IC : 84-117,99] vs 82 mois [95 % IC : 56,24-107,76], p = 0,001). Cependant, lorsque l’analyse était réalisée en fonction du statut mutationnel, ce bénéfice ne restait significatif que pour les patients mKRAS (101 mois vs 55 mois [95 % IC : 49,77-60,23], p = 0,004) [figure 1c], mais ne l’était plus pour les patients WT (98 mois [95 % IC : 80,79-115,21] vs 118 mois [117,23-118,76], p = 0,25) ainsi que pour les patients mBRAF (médiane non atteinte vs 16 mois [13,76-18,24], p = 0,68).   [caption id="attachment_2537" align="aligncenter" width="300"] Figure 1A.[/caption] [caption id="attachment_2538" align="aligncenter" width="300"] Figure 1B.[/caption] [caption id="attachment_2539" align="aligncenter" width="300"] Figure 1C.[/caption] Figure 1 : Représentation graphique de la survie globale selon Kaplan-Meier en fonction de a) la réalisation ou non d’une chimiothérapie (i.e. néo-adjuvante, adjuvante ou périopératoire) ; b) l’utilisation ou non de bévacizumab ; c) l’utilisation ou non de bévacizumab chez les patients mKRAS.   De plus, parmi les patients mKRAS, le bénéfice sur la SG à l’utilisation du bévacizumab n’était noté que pour les patients présentant une mutation du codon 12 de l’exon 2 (n = 124) (101 mois [95 % IC : 83,97-118,02] vs 60 mois [95 % IC : 53-66,99], p < 0,0001), mais pas ceux présentant une mutation du codon 13 (117 mois [95 % IC : 89,32-144,68] vs 118 mois [95 % IC : 117,14-118,86], p = 0,78). Enfin, en fonction de son timing d’utilisation, le bénéfice du bévacizumab était toujours significatif lorsqu’il était utilisé en situation adjuvante (médiane non atteinte vs 65 mois [IC 95 % : 38,58-91,42], p = 0,001), mais ne l’était plus en situations néo-adjuvante (84 mois [95 % IC : 75,22-92,78] vs 60 mois [95 % IC : 41,38-78,62], p = 0,25) et périopératoires (94 mois [95 % IC : 79,19-108,81] vs 118 mois [59,5-176,5], p = 0,48). Enfin, en analyses univariées, l’ICC (p < 0,0001), le stade pT de la tumeur primitive (p < 0,0001), l’envahissement ganglionnaire thoracique (p < 0,0001), les métastases thoraciques multiples (p = 0,003), les antécédents de métastases hépatiques (p = 0,01), un taux préopératoire d’ACE ≥ 5 (p = 0,04) et le statut mutationnel (p < 0,0001) influaient significativement sur la survie. Les données sont compilées dans le tableau 2.   Tableau 2 : Analyses uni et multivariées des facteurs influençant la survie globale (test du log-rank et modèles proportionnels de Cox). Analyse univariée Analyse multivariée SG médiane (mois) (95 % IC) p OR (95 % IC) p Sexe – masculin – féminin   - 98 (83,86-112,14) - 84 (62,27-105,73) 0,99 ----- ----- Âge – < 60 – ≥ 60   - 118 (80,41-155,56) - 94 (79,29-108,71) 0,17 - 0,456 (0,225-0,924) 0,03 Statut OMS – 0 – 1   - 94 (81,58-106,42) - 117 (81,21-152,8) 0,96 ----- ---- ICC – 0 – 1 – 2 – 3   - 101 (90,9-111,1) - 118 (101,5-134,5) - 77 (70,46-83,53) - 72 (62,38-81,62) < 0,0001 - 0,007 (0,001-0,037) - 0,073 (0,025-0,213) - 0,367 (0,146-0,919) < 0,0001 < 0,0001 0,32 Site de la tumeur primitive – colon – rectum     - 94 (75,33-112,67) - 101 (78,06-123,94) 0,61 ----- ----- Stade pT de la tumeur primitive – pT1 – pT2 – pT3 – pT4     - NA - 82 - 94 (83,37-104,62) - 30 (14,5-45,5)   < 0,0001     - 0,015 (0,002-0,131) - 0,671 (0,2-2,251) - 0,598 (0,224-1,591)       < 0,0001 0,52 0,3 Stade pN de la tumeur primitive – pN0 – pN+     - 117 (106,89-127,11) - 84 (77,71-90,3) 0,1 ---- 0,13 Envahissement ganglionnaire thoracique – oui – non     - 57 (41,25-72,75) - 118 (90,25-145,75) < 0,0001     - 0,285 (0,155-0,526) < 0,0001 > 1 métastase thoracique – oui – non   - 82 (72,96-91,04) - 117 (106,8-127,12) 0,003 ---- 0,64 Métastases hépatiques – oui – non   - 101 - 94 (68,82-119,1) 0,01   - 0,418 (0,187-0,934) 0,03 ACE préopératoire ≥ 5 – oui – non     - 94 (83,11-104,88) - 118 (92,32-143,68) 0,04 ---- 0,18 SSP < 24 mois – oui – non   - 94 (66,09-121,91) - 98 (82,36-113,64)   0,57   -----   ----- Statut mutationnel – WT – mBRAF – mKRAS     - 117 (107,09-126,91) - 16 - 84 (58,33-109,67) < 0,0001     - 0,006 (0,001-0,0029)   - 0,113 (0,037-0,5)     < 0,0001   < 0,0001 Chimiothérapie – oui – non   - 101 (76,56-125,45) - 82 (72,06-91,94) 0,29 ---- ---- Bévacizumab – oui – non   - 101 (84-117,9) - 82 (56,24-107,76) 0,001   - 2,112 (0,985-4,530) 0,055 SG : survie globale ; IC : intervalle de confiance ; OR : odds ratio ; ICC : index de comorbidités de Charlson ; NA : non atteinte ; WT : Wild Type ; mBRAF : mutations BRAF ; mKRAS : mutations KRAS.   En analyses multivariées, l’absence d’utilisation du bévacizumab, bien que non significative, mais l’approchant, était associée à un pronostic plus péjoratif (OR : 2,112 [95 % IC : 0,985-4,530], p = 0,055). Par ailleurs, un âge < 60 ans (p = 0,03), un ICC faible (p < 0,0001), le stade pT1 du primitif colorectal (p < 0,0001), l’absence d’envahissement ganglionnaire thoracique (p < 0,0001), l’absence d’antécédents de métastases hépatiques (p = 0,03) et le statut mutationnel (i.e. mKRAS et WT en comparaison à mBRAF, p < 0,0001) étaient des facteurs de bon pronostic. Les données sont compilées dans le tableau 2.   3.2. Survie sans récidive locorégionale À la fin du suivi, 117 (52 %) patients avaient présenté une récidive thoracique. La SSRLR médiane était de 50 mois (95 % CI : 44,46-55,34) pour l’ensemble de la cohorte, avec SSRLR à 1, 2, 3 et 5 ans de 66 %, 62 %, 60 % et 31 %, respectivement. En analyses univariées, bien que meilleure en cas d’utilisation de la chimiothérapie (50 mois [95 % IC : 43,77-56,23] vs 21 mois [95 % IC : 0-52,65]), la SSRLR médiane n’était pas significativement impactée par son utilisation (p = 0,21). Lorsque l’analyse était poursuivie en fonction du moment de son utilisation [figure 2a], bien que meilleure en cas d’utilisations périopératoire (51 mois [95 % IC : 47,57-54,43]) et adjuvante (51 mois [95 % IC : 47,64-54,35]), en comparaison aux situations néo-adjuvantes (17 mois [95 % IC : 2,32-31,68]) ou à l’absence de chimiothérapie (21 mois [95 % IC : 0-52,65]), la différence n’était pas significative (p = 0,14). Par ailleurs, la SSRLR était significativement influencée par l’utilisation du bévacizumab (76 mois [95 % IC : 67,55-84,45] vs 36 mois [95 % IC : 17,58-54,43], p = 0,003) [figure 2b]. Cependant, le bénéfice à l’utilisation du bévacizumab était différent en fonction du statut mutationnel. En effet, son bénéfice n’était conservé que chez les mKRAS (70 mois [95 % IC : 41,58-98,42] vs 24 mois [95 % IC : 1,15-46,86]), p = 0,001), mais pas chez les WT (76 mois [95 % IC : 69,21-82,79] vs 55 mois [95 % IC : 44,24-65,76], p = 0,42) et les patients mBRAF (9 mois [95 % IC : 7,4-10,6] vs 4 mois [95 % IC : 1,25-6,75], p = 0,77). Au sein des patients mKRAS, le bénéfice du bévacizumab sur la SSRLR n’était observé qu’en cas de mutation du codon 12 de l’exon 2 (76 mois [95 % IC : 64,62-87,38] vs 44 mois [95 % IC : 35,27-52,73], p < 0,0001) [figure 2c] mais pas pour le codon 13 (80 mois [95 % IC : 12,8-147,2] vs 57 mois [9,66-104,34], p = 0,32). Enfin, en fonction du moment de l’utilisation du bévacizumab, son bénéfice était toujours significatif en situations néo-adjuvante (70 mois [95 % IC : 28,39-111,61] vs 12 mois [95 % IC : 7,76-16,24], p = 0,001), adjuvante (82 mois [95 % IC : 75,21-88,79] vs 50 mois [95 % IC : 44,06-55,94], p = 0,001), ainsi que périopératoire (70 mois [95 % IC : 59,73-80,26] vs 49 mois [95 % IC : 17,94-80,05], p = 0,03).   [caption id="attachment_2540" align="aligncenter" width="300"] Figure 2A.[/caption] [caption id="attachment_2541" align="aligncenter" width="300"] Figure 2B.[/caption] [caption id="attachment_2542" align="aligncenter" width="300"] Figure 2C.[/caption] Figure 2 : Représentation graphique de la survie sans récidive locorégionale selon Kaplan-Meier en fonction de a) la réalisation ou non d’une chimiothérapie (i.e. néo-adjuvante, adjuvante ou périopératoire) ; b) l’utilisation ou non de bévacizumab ; c) l’utilisation ou non de bévacizumab chez les patients mKRAS.   Enfin, en analyses univariées, la SSRLR médiane était significativement influencée par le stade pT de la tumeur primitive (p < 0,0001), le stade pN de la tumeur primitive (p < 0,0001), l’envahissement ganglionnaire thoracique (p = 0,04), les métastases thoraciques multiples (p < 0,0001), les antécédentes de métastases hépatiques (p = 0,02) et le statut mutationnel (p < 0,0001). Les données sont présentées dans le tableau 3.   Tableau 3 : Analyses uni et multivariées des facteurs influençant la survie sans récidive locorégionale (test du log-rank et modèles proportionnels de Cox). Analyse univariée Analyse multivariée SG médiane (mois) (95 % IC) p OR (95 % IC) p Sexe – masculin – féminin   - 41 (11,21-70,8) - 50 (45,67-54,33) 0,65 ----- ----- Âge – < 60 – ≥ 60   - 50 (42,74-57,26) - 46 (28,74-63,26) 0,79 ---- ---- Site de la tumeur primitive – colon – rectum     - 50 (46,41-53,59) - 41 (21,82-60,18) 0,89 ----- ----- Stade pT de la tumeur primitive – pT1 – pT2 - pT3 - pT4     - 98 (93,93-102,07) - 60 (33,7-86,3) - 50 (48,97-51,03) - 10 (7,8-12,21)   < 0,0001     - 0,012 (0,003-0,052) - 0,191 (0,058-0,624) - 0,245 (0,109-0,548)       < 0,0001 0,006 0,001 Stade pN de la tumeur primitive – pN0 – pN+     - 51 (47,83-54,17) - 12 (0-29,49) < 0,0001     - 0,427 (0,238-0,768) 0,004 Envahissement ganglionnaire thoracique – oui – non     - 15 (4,83-25,17) - 51 (47,14-54,85) 0,04   -----   0,32 > 1 métastase thoracique – oui – non   - 24 (2,2-45,8) - 55 (41,28-68,72) <0,0001 ---- 0,13 Métastase hépatique – oui – non   - 51 (49,8-52,19) - 12 (7,78-16,22) 0,02   - 0,502 (0,253-0,998) 0,049 ACE préopératoire ≥ 5 – oui – non     - 49 (30,97-67,03) - 50 (41,86-58,14) 0,053 ---- 0,77 SSP < 24 mois – oui – non   - 41 (13,46-68,53) - 50 (45,87-54,13)   0,13   -----   ----- Statut mutationnel – WT – mBRAF – mKRAS     - 76 (68,57-83,43) - 5 (2,92-7,08) - 44 (34,83-53,17) < 0,0001     - 0,067 (0,025-0,178)   - 0,203 (0,09-0,457)     < 0,0001   < 0,0001 CPO – oui – non   - 50 (43,77-56,23) - 21 (0-52,65) 0,21 ---- ---- bévacizumab – oui – non   - 76 (67,55-84,45) - 36 (17,58-54,43) 0,003     - 4,05 (2,2-7,45) < 0,0001 SG : survie globale ; IC : intervalle de confiance ; OR : odds ratio ; ICC : index de comorbidités de Charlson ; WT : Wild Type ; mBRAF : mutations BRAF ; mKRAS : mutations KRAS.   En analyses multivariées, la non-utlisation du bévacizumab était associée à un plus mauvais pronostic (OR: 4,05 [95 % IC : 2,2-7,45], p < 0,0001). Enfin, un faible stade pT de la tumeur primitive (p < 0,0001), le statut pN0 de la tumeur primitive (p = 0,004), l’absence d’antécédents de métastases hépatiques (p = 0,049) et le statut mutationnel (à savoir l’absence de mBRAF, p < 0,0001) étaient associés à un pronostic favorable. Les données sont compilées dans le tableau 3.   4. DISCUSSION La place de la chimiothérapie dans la prise en charge chirurgicale des métastases pulmonaires de CRC n’est pas clairement définie. En effet, deux questions sont actuellement sans réponses: 1/ La chimiothérapie améliore-t-elle la SG et la SSRLR ; 2/ À quel moment devrait-elle être réalisée? Jusqu’à présent, les données publiées ne permettent pas de répondre à ces questions. En effet, les séries publiées sur la métastasectomie pulmonaire de CRC ont identifié de nombreux facteurs pronostiques, dont la chimiothérapie. Cependant les suites spécifiques de ce groupe particulier de patients ont rarement été investiguées. En effet, seulement quelques études rétrospectives réalisées sur de petites cohortes se sont réellement intéressées à la chimiothérapie périopératoire. Dans un travail portant sur 221 patients, dont 176 ayant bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante, Park et al. [9] ont conclu à une amélioration de la DFS en cas d’utilisation de la chimiothérapie adjuvante (32,7 mois vs 11,2 mois, p = 0,076). Cependant, les auteurs ne rapportaient pas d’impact de la chimiothérapie sur la SG (89,6 mois vs 86,8 mois, p = 0,833). Dans un autre travail portant sur 51 patients, Hawkes et al. [10] concluaient à une amélioration aussi bien de la SG à 5 ans (74 % vs 68 %) que de la survie sans récidive (38 % vs 18 %). Cependant, dans cette dernière étude, les données sur le timing de la chimiothérapie n’étaient pas disponibles. Dans un travail rétrospectif portant sur 229 patients, dont 49 % avaient bénéficié d’une chimiothérapie néo-adjuvante, Subbiah et al. [11] rapportaient une augmentation significative de la survie sans progression en cas de chimiothérapie néo-adjuvante à la chirurgie pulmonaire (18,8 vs 18,1 mois, p = 0,004). Dans notre travail, nous avons noté que, bien que non significatif, l’utilisation de la chimiothérapie était associée à une amélioration de la SG ainsi que de la SSRLR, en particulier en situation adjuvante. Cette observation est en faveur d’une utilisation de la chimiothérapie en situation adjuvante après métastasectomie pulmonaire. Et ce d’autant plus que la chimiothérapie néo-adjuvante pourrait retarder le geste chirurgical et rendre les lésions inopérables en fin de traitement. De plus, certains auteurs ont montré que la chimiothérapie pourrait être associée à une toxicité plus importante en situation néo-adjuvante [12]. Cependant, il est tout de même important de noter que bien que la chimiothérapie néo-adjuvante semble être associée dans notre travail à des suites plus péjoratives, et notamment en terme de SSRLR, ce sous-groupe comportait significativement plus de patients mBRAF, présentant les pires SG et SSRLR. Ceci pourrait ainsi au moins partiellement expliquer les SG et SSRLR plus mauvaises, associées à la chimiothérapie néo-adjuvante. Jusqu’à présent, une seule étude a reporté des données sur l’utilisation du bévacizumab dans la métastasectomie pulmonaire de CRC [11], et a conclu à l’absence de bénéfice (SG médiane : 51,5 vs 55,1 mois, p = 0,435). Cependant, dans ce travail, seuls 47 patient avaient bénéficié de bévacizumab. Dans notre travail, l’utilisation du bévacizumab était associée, en analyses uni comme multivariées, avec une amélioration significative de la SG et de la SSRLR, plus particulièrement en situation adjuvante. Cette fois encore, cette observation plaide en faveur de l’utilisation du bévacizumab en situation adjuvante. De façon intéressante, nous avons noté que le bénéfice du bévacizumab n’était observé que chez les patients présentant une mutation du codon 12 de l’exon 2 de KRAS. À notre connaissance, notre travail est le premier à rapporter ce bénéfice après métastasectomie pulmonaire de CRC. Dans une précédente publication sur les CRC métastatiques, Dadduzio et al. [13] ont également rapporté un bénéfice à l’utilisation du bévacizumab chez les patients présentant une mutation du codon 12 de l’exon 2 de KRAS, sans bénéfice chez les patients présentant une mutation du codon 13. Un nombre croissant de publications est en faveur de l’existence de multiples types de mutations de KRAS, en fonction de la substitution acide aminé, conduisant à différents comportements de la cellule cancéreuse [14,15]. De façon intéressante, de précédentes études ont montré que la mutation du codon 12 de KRAS était associée à une augmentation importante de la production de « vascular-endothelial growth factors » (VEGF), impliqué dans la lymphangiogenèse, en comparaison au codon 13 [16,17]. Plus récemment, Schweiger et al. [18] ont montré qu’une lymphangiogenèse augmentée était associée à des taux plus élevés de récidive ganglionnaire et des taux de survie plus faibles. Une part de l’explication au bénéfice du bévacizumab pourrait donc résider sur le fait que ce dernier est connu pour diminuer les effets biologiques du VEGF. De plus, ceci pourrait partiellement expliquer les SG plus faibles et les taux de récurrence ganglionnaire plus élevés chez les patients mKRAS, aussi bien dans cette étude que dans notre précédente publication [6]. Cependant, le vrai bénéfice du bévacizumab et sa durée d’utilisation doivent encore être définis. En effet, dans l’essai de phase III « National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project » (NSABP) comparant en situation adjuvante bévacizumab et Folofox6 vs Folfox6 seule dans les stades II et III de cancer de colon, Allegra et al. [19] ne rapportaient pas de bénéfice à l’utilisation du bévacizumab sur la DFS, bien qu’un effet positif initial ait été noté dans le groupe expérimental pendant la période d’exposition. Ceci a conduit les auteurs à conclure à un effet du bévacizumab sur les cellules cancéreuses durant la période d’exposition, avec un effet rebond à son arrêt. Quoi qu’il en soit, le statut moléculaire n’a pas été pris en compte dans cette étude. En effet, nous n’avons pas noté de bénéfice du bévacizumab sur les patients mBRAF, bien que ce sous-groupe ait été de faible taille, ainsi que chez les patients WT. En conséquence, des études sur la chimiosensibilité des tumeurs en fonction de leur statut mutationnel semblent plus que nécessaires, afin d’adapter chimiothérapies et thérapeutiques ciblées. Comme nous l’avions précédemment publié [6], nous avons confirmé que le statut mutationnel était un facteur pronostique indépendant après métastasectomie pulmonaire de CRC. Nous avions précédemment conclu que les patients mBRAF, du fait de leur mauvais pronostic, ne semblaient pas être de bons candidats à la métastasectomie pulmonaire. Nous confirmons ici cette observation, et ce d’autant plus que 65 % des patients mBRAF avaient bénéficié d’une chimiothérapie, ce qui pour autant ne permettait pas d’excéder une SG médiane de 16 mois après chirurgie. Par ailleurs, nous avions précédemment montré que les patients mKRAS présentaient plus fréquemment des facteurs de mauvais pronostic après métastasectomie pulmonaire (en particulier un envahissement ganglionnaire thoracique, des métastases multiples et des antécédents de métastases hépatiques) [7], et comme dans ce travail, que le pronostic des patients mKRAS était plus mauvais que celui des WT. Cependant, des SG et SSRLR de longue durée peuvent être atteintes avec le bévacizumab (101 mois et 70 mois, respectivement). Par conséquent, il ne semble pas licite d’exclure les patients mKRAS d’un traitement chirurgical. Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec précaution du fait de quelques limitations. Premièrement, il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective sur un échantillon de petite taille. De plus, du fait de sa nature rétrospective, les données sur les récidives extrathoraciques n’étaient pas disponibles, mais seraient intéressantes à prendre en compte dans des études prospectives futures. Par ailleurs, les données moléculaires ont été obtenues à partir du CRC primitif et non des métastases. On peut donc se poser la question de la concordance moléculaire. Cependant, Cejas et al. [20] dans leur travail ont rapporté un taux de concordance de 94 %. Par ailleurs, notre travail couvre une période de 13 ans, durant laquelle il y a pu y avoir des modifications dans la prise en charge des patients. Cependant, une longue période d’étude semblait nécessaire pour obtenir une puissance statistique suffisante. Enfin, les différents protocoles de chimiothérapie utilisés ont également pu impacter la survie des malades. En conclusion, à notre connaissance, ce travail est le premier à rapporter un bénéfice à l’utilisation du bévacizumab chez les patients ayant bénéficié d’une métastasectomie pulmonaire de CRC et présentant une mutation du codon 12 de l’exon 2 de KRAS. Il semblerait que la chimiothérapie, tout comme le bévacizumab, apporte un bénéfice en situation adjuvante aussi bien sur la SG que la SSRLR. Nous pensons que les marqueurs moléculaires peuvent être utiles non seulement à la sélection des patients qui pourraient bénéficier d’une métastasectomie pulmonaire, mais également à l’adaptation des thérapeutiques adjuvantes, et ce d’autant plus que la réponse à la chimiothérapie et aux thérapeutiques ciblées semble être différente en fonction du statut mutationnel. Ainsi, ces marqueurs pourraient être utilisés en routine dans le futur. Il semblerait également que les patients mBRAF ne soient pas de bons candidats à une chirurgie, à la différence des patients mKRAS, chez qui de longues SG et SSRLR peuvent être obtenues, en particulier grâce au bévacizumab. Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec précaution du fait des limitations déjà détaillées. Quoi qu’il en soit, plus d’études soient nécessaires pour évaluer la sensibilité des cellules cancéreuses en fonction de leur statut mutationnel, afin d’adapter le traitement adjuvant.   RÉFÉRENCES Fitzmaurice C, Dicker D, Pain A, Hamavid H, Moradi-Lakeh M, MacIntyre MF, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol 2015 Jul;1(4):505-27. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013 Apr;49(6):1374-403. Pfannschmidt J, Hoffmann H, Dienemann H. Reported outcome factors for pulmonary resection in metastatic colorectal cancer. J Thorac Oncol 2010 Jun;5(6 Suppl 2):S172-8. Salah S, Watanabe K, Welter S, Park JS, Park JW, Zabaleta J et al. Colorectal cancer pulmonary oligometastases: pooled analysis and construction of a clinical lung metastasectomy prognostic model. Ann Oncol 2012 Oct;23(10):2649-55. Renaud S, Falcoz PE, Olland A, Schaeffer M, Reeb J, Santelmo N et al. The intrathoracic lymph node ratio seems to be a better prognostic factor than the level of lymph node involvement in lung metastasectomy of colorectal carcinoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2015 Feb;20(2):215-21. Renaud S, Romain B, Falcoz PE, Olland A, Santelmo N, Brigand C et al. KRAS and BRAF mutations are prognostic biomarkers in patients undergoing lung metastasectomy of colorectal cancer. Br J Cancer 2015 Feb 17;112(4):720-8. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008 Mar 22;371(9617):1007-16. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. Park HS, Jung M, Shin SJ, Heo SJ, Kim CG, Lee MG et al. Benefit of Adjuvant Chemotherapy After Curative Resection of Lung Metastasis in Colorectal Cancer. Ann Surg Oncol 2016 Mar;23(3):928-35. Hawkes EA, Ladas G, Cunningham D, Nicholson AG, Wassilew K, Barbachano Y et al. Peri-operative chemotherapy in the management of resectable colorectal cancer pulmonary metastases. BMC Cancer 2012;12:326. Subbiah IM, Blackmon SH, Correa AM, Kee B, Vaporciyan AA, Swisher SG et al. Preoperative chemotherapy prior to pulmonary metastasectomy in surgically resected primary colorectal carcinoma. Oncotarget 2014 Aug 30;5(16):6584-93. McElnay P, Lim E. Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for NSCLC. J Thorac Dis 2014 May;6 Suppl 2:S224-7. Dadduzio V, Basso M, Rossi S, Cenci T, Capodimonti S, Strippoli A et al. KRAS Exon 2 Mutations as Prognostic Indicators in Advanced Colorectal Cancer in Clinical Practice: A Mono-Institutional Study. Mol Diagn Ther 2016 Feb;20(1):65-74. Ihle NT, Byers LA, Kim ES, Saintigny P, Lee JJ, Blumenschein GR et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J Natl Cancer Inst 2012 Feb 8;104(3):228-39. Garassino MC MM, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumor behavior in non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 2011;22(1):235-7. Guerrero S, Casanova I, Farre L, Mazo A, Capella G, Mangues R. K-ras codon 12 mutation induces higher level of resistance to apoptosis and predisposition to anchorage-independent growth than codon 13 mutation or proto-oncogene overexpression. Cancer Res 2000 Dec 1;60(23):6750-6. Rak J, Mitsuhashi Y, Bayko L, Filmus J, Shirasawa S, Sasazuki T et al. Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implications for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res 1995 Oct 15;55(20):4575-80. Schweiger T, Nikolowsky C, Graeter T, Seebacher G, Laufer J, Glueck O et al. Increased lymphangiogenesis in lung metastases from colorectal cancer is associated with early lymph node recurrence and decreased overall survival. Clin Exp Metastasis 2016 Feb;33(2):133-41. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, Sharif S, Petrelli NJ, Colangelo LH et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011 Jan 1;29(1):11-6. Cejas P, Lopez-Gomez M, Aguayo C, Madero R, de Castro Carpeno J, Belda-Iniesta C et al. KRAS mutations in primary colorectal cancer tumors and related metastases: a potential role in prediction of lung metastasis. PLoS One 2009;4(12):e8199. Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared. Cet article est issu d'un mémoire de DESC. Date de soumission : 24/02/2016. Acceptation : 13/05/2016. Pré-publication : 12/08/2016  
septembre 15, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-43 – Résultats de la chirurgie d’exérèse pour cancers bronchiques synchrones

Jocelyn Bellier, Matthieu Perret, Hicham Masmoudi, Pierre Bonnette, Philippe Puyo, Édouard Sage, Alain Chapelier Service de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, hôpital Foch, Suresnes  Objectif Le traitement optimal des cancers bronchiques synchrones (CBS) est controversé. Nous avons évalué les résultats de la chirurgie d’exérèse de première intention en termes de morbimortalité et de survie.  Méthode Les caractéristiques des patients présentant un CBS opérés d’emblée entre 2004 et 2014 ont été étudiées.  Résultat 76 patients dont 54 hommes, d’âge moyen 62,7 (± 9,3) ans, ont été opérés. Les lésions étaient unilatérales 58 fois et bilatérales 18 fois. L’adénocarcinome était le type histologique le plus fréquent (n = 58) et la même histologie était retrouvée 53 fois. Une lobectomie associée à une résection atypique ou à une segmentectomie a été réalisée dans 38 cas (50 %). Une pneumonectomie a été faite dans 9 cas (11,8 %) de lésions homolatérales et une double lobectomie dans 5 cas (6,6 %) de lésions bilatérales. Le statut ganglionnaire était N1 dans 15 cas (19,7 %) et N2 dans 18 cas (23,7 %). 25 patients (32,9 %) ont reçu une chimiothérapie adjuvante. La morbidité était de 14 % et la mortalité de 3 %. La survie médiane était de 81 mois et le taux de survie globale à 5 ans était de 63 %. En analyse univariée, l’envahissement ganglionnaire (p = 0,031) et la pneumonectomie (p = 0,029) étaient des facteurs de mauvais pronostic. En analyse multivariée, aucun facteur pronostique n’a été identifié.  Conclusion L’exérèse chirurgicale première des CBS offre une survie à distance très appréciable au prix d’une faible mortalité. Elle est une option de choix pour des patients sélectionnés.     Outcomes of surgical resection for synchronous lung cancers   Objectives Optimal synchronous lung cancer (SLC) treatment remains controversial. We reviewed morbimortality and survival outcomes of patient who underwent surgery in first intent  Methods Characteristics of patients in whom synchronous lung cancer were resected in first intent, between 2004 and 2014, were noticed.  Results 76 patients of which 54 male (71.1%) with a mean age of 62.7 years (±9,3) were included. Lesions were unilateral in 58 patients and bilateral in 18. Adenocarcinoma was the most frequent histologic type (n=58) and the same histology was demonstrated 53 patients. Lobectomy with wedge or segmentetectomy was performed in 38 cases (50%). Pneumonectomy was required in 9 patients (11.8 %) in unilateral lesion and double lobectomy was performed in 5 patients (6.6%) in bilateral lesion. N1 and N2 involvement were demonstrated in 15 (19.7%) and 18 patients (23.7%), respectively. Adjuvant chemotherapy was administrated in 25 cases (32.9%). The morbidity was 14% and the mortality was 3%. Median and 5-year overall survival were 81 months and 63% respectively. Univariate analysis demonstrated patients with nodal involvement (p=0.031) and pneumonectomy (p=0.029) had a worse prognosis. However, multivariate analysis did not identify any prognostic factor.  Conclusion Surgical resection of SLC provide, in first intent, an excellent long term survival with a low mortality. Surgery is option of choice for selected patients.
juin 10, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-38 – Résection pulmonaire et vertébrale en monobloc pour carcinome bronchique non à petites cellules

Sarra Zairi1, Houssem Massoudi1, Hazem Zribi1, Mondher Mestiri2, Ayda Ayadi3, Hammouda Boussen4, Sonia Ouerghi1, Taher Mestiri1, Adel Marghli1 1. Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire, hôpital Abderrahmen-Mami, Ariana, Tunisie 2. Service d’orthopédie et de traumatologie Adulte, institut Kassab, Manouba, Tunisie 3. Service d’anatomopathlogie, hôpital Abderrahmen-Mami, Ariana, Tunisie 4. Service d’oncologie médicale, hôpital Abderrahmen-Mami, Ariana, Tunisie     Objectif Durant les deux dernières décennies, la prise en charge des cancers du poumon avec extension vertébrale par contiguïté a connu une évolution considérable. Grâce aux progrès réalisés dans la prise en charge anesthésique et les techniques opératoires, des résections plus étendues pulmonaires et vertébrales en monobloc sont devenues possibles, moyennant une prise en charge multidisciplinaire. Le but de notre étude était de préciser les caractéristiques des patients présentant un carcinome bronchique non à petites cellules, éligibles à une résection étendue en monobloc pulmonaire et vertébrale.   Méthode Durant une période de 7 ans (2009-2015), 6 patients présentant un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules avec atteinte vertébrale par contiguïté ont été pris en charge pour une résection en monobloc pulmonaire et vertébrale, à visée curative.   Résultat Tous nos patients étaient tabagiques, de sexe masculin, avec un âge moyen de 56 ans. Les signes cliniques les plus rapportés étaient la toux sèche et la douleur thoracique irradiant à l’épaule et à la colonne vertébrale. À l’imagerie, la lésion tissulaire était située à droite dans 4 cas et à gauche dans 2 cas, avec une extension pariétale costale et vertébrale par contiguïté, sans métastase à distance. La taille de la tumeur était en moyenne de 5,37 cm. Un traitement néo-adjuvant a été indiqué chez tous les patients, suivi par la chirurgie. Une résection parenchymateuse réglée élargie aux côtes et aux vertèbres, en monobloc, a été réalisée dans tous les cas. Les suites opératoires ont été simples dans 3 cas. Des complications postopératoires ont été rapportées à type de pneumopathie dans 2 cas et fuite de LCR dans un cas. L’examen anatomopathologique définitif avait montré des limites de résection saines dans tous les cas. Nous n’avons noté aucune récidive locale.   Conclusion La résection vertébrale en monobloc pour carcinome bronchique non à petites cellules avec atteinte rachidienne par contiguïté est un geste lourd grevé d’une importante morbidité et mortalité. Cette résection ne peut être envisagée que chez des sujets bien sélectionnés et dans un cadre multidisciplinaire, pour garantir les meilleurs résultats à court et à long termes.     En-bloc pulmonary and vertebral resection for non- small cell bronchial carcinoma   Objectives During the past two decades, the management of lung cancer with local vertebral extension has considerably evolved. Advances in anesthesia and operative techniques, made extensive pulmonary and vertebral en-bloc resections feasible, with a multidisciplinary approach. The aim of our study was to identify the characteristics of patients with non-small cell lung carcinoma, who may be suitable for an extensive en-bloc pulmonary and vertebral resection.   Methods During a period of seven years (2009-2015), six patients with a non-small cell lung cancer, with local vertebral involvement, had an en-bloc pulmonary and vertebral resection, with curative intent.   Results All of our patients were smoking males, with a mean age of 56 years. The most reported signs were dry cough and chest pain radiating to the shoulder and spine. At imaging, the tumor was in the right lung in 4 cases and in the left in 2 cases, with chest wall and vertebral local involvement, without distant metastasis. The mean size of the tumor was 5.37 cm. Neo-adjuvant treatment was indicated in all patients, followed by surgery. An extensive en-bloc parenchymal, rib and vertebral resection, was performed in all cases. The postoperative course was uneventful in 3 patients. Post-operative complications have been reported such as pneumonia in 2 cases and CSF leakage in 1 case. Definitive pathological examination showed tumor-free margins in all cases. We have noted no local recurrence.   Conclusion En-bloc vertebral resection for non-small cell bronchial carcinoma with local vertebral involvement is a major procedure, with significant morbidity and mortality. Therefore, it is only considered in well-selected patients, in a multidisciplinary setting, in order to guarantee the best short and long term results.    
juin 10, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-35 – Mise au point du diagnostic de cancer bronchique sur échantillon de salive

Lyudmila Belskaya, Victor Kosenok, Gilbert Massard, Andrey Titov, Elena Sarf Omsk State Medical University, Omsk, Russie – ChemServis Ltd  Objectif Le cancer bronchique est la première cause de décès par cancer chez l’homme. En effet, les stades précoces sont le plus souvent asymptomatiques. Le diagnostic nécessite des explorations par imagerie médicale et endoscopie bronchique. Le défi du dépistage des formes précoces correspond à la mise au point d’un test de dépistage peu coûteux et facile à accepter. Une des voies possibles est l’analyse d’échantillons de salive.  Méthode La salive contient des composants identiques à ceux du sérum (à des concentrations variables) et des substances spécifiques produites par les glandes salivaires. Le premier groupe peut être exploré par des techniques biochimiques standard, adaptées à la salive.  Nous avons défini 35 paramètres additionnels au niveau de la salive, actuellement sous copyright. Le dosage des différents paramètres est soumis à une analyse statistique avec un logiciel dédié. Chacun des paramètres considérés exprime des changements induits par la transformation maligne, mais manque de spécificité. La combinaison d’un nombre donné de paramètres devrait apporter des résultats plus fiables pour le diagnostic du cancer bronchique.  Résultat Cette évaluation préliminaire a été effectuée sur des patients suivis au centre anticancéreux de la région de Omsk (Fédération de Russie). Le diagnostic de cancer à un stade avancé se fait souvent dans la tranche la plus active de la population (personnes âgées de 30 à 49 ans). La prévalence globale augmente de façon franche après l’âge de 45 et 47 ans chez les hommes et les femmes respectivement. L’âge optimal pour le dépistage est donc 40-50 ans. Les échantillons de salive ont été prélevés sur des sujets sains et des sujets atteints d’un cancer bronchique documenté. La sensibilité du test dans cette disposition était de 80 %.  Conclusion Cette étude montre que le diagnostic de cancer bronchique peut être établi par analyse d’échantillons de salive.     Development of a method of diagnosis of lung cancer on saliva   Objectives Lung cancer is the leading cause of death from cancer among men world-wide. Primarily, this is due to the fact that the initial stages of lung cancer occur most frequently without symptoms. Diagnosis of lung cancer requires X-ray, computed tomography, and bronchoscopy, among others. The challenge of screening for early stages to find a low-cost and easily acceptable method of early detection. One of the ways is analysis of saliva.  Methods Saliva contains components identical to serum and blood plasma (varying concentration value), and specific substances produced by the salivary glands. The first group may be explored with standard biochemical techniques, adapted to work with saliva instead of blood. We have additionnally developed 35 parameters determined in the saliva, currently under copyright. Titration of all parameters is subjected to statistical analysis with a dedicated software. Each of these parameters reflects some changes induced by carcinogenesis, but is not specific; the combination of a given number of parameters should provide more informative and reliable results in the diagnosis of cancer.  Results Preliminary evaluation was made on lung cancer patients from Omsk region. Detection of lung cancer at a later stage occurs most often in the most active population group (age 30-49 years). The prevalence dramatically increases at the age of 45-47 years for both men and women;  the optimal age for screening for lung cancer is in the range of 40-50 years. Saliva samples were taken from both healthy individual and patients with known lung cancer. Sensitivity of the test in this setting was 80%.  Conclusion This study shows that diagnosis of lung cancer may be established on samples of human saliva.
juin 10, 2016
Chirurgie thoracique · Vol. 20 Abstract 2016

T-27 – Étude de l’imagerie par fluorescence pour l’identification du plan intersegmentaire pendant la segmentectomie par chirurgie thoracique vidéo-assistée

Sébastien Guigard, Wolfram Karenovics, Marc Licker, Jordi Vidal Fortuny, Frédéric Triponez Service de chirurgie thoracique et endocrinienne, hôpitaux universitaires de Genève, Suisse  Objectif La segmentectomie par chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) permet une résection anatomique à visée diagnostique et/ou thérapeutique des petites lésions, mais l’identification des plans intersegmentaires reste difficile. Le but de cette étude est d’analyser l’utilité de l’imagerie par fluorescence (IF) pour aider cette identification.  Méthode De novembre 2014 à octobre 2015, 22 segmentectomies consécutives par CTVA ont été réalisées. L’identification segmentaire et de son anatomie vasculaire était permise par l’analyse du scanner préopératoire, avant segmentectomie par CTVA avec IF avec injection systémique de vert d’indocyanine après ligature de l’artère segmentaire.  Résultat Toutes les segmentectomies ont été réalisables by CTVA, et l’identification des plans intersegmentaires était parfaite dans tous les 22 cas. L’IF était particulièrement utile pour l’identification de segments atypiques. L’IF est aussi apparue comme un allié précieux en cas de difficulté d’identification de la segmentation vasculaire du segment : pour la vérification de la distribution d’une artère avant sa section, pour la vérification de la vascularisation persistante du poumon restant, et pour la distinction entre des veines segmentaires ou intersegmentaires ; ces possibilités améliorent la qualité et la sécurité de la résection. Trois segmentectomies ont été intentionnellement converties en lobectomies pour des raisons oncologiques, par thoracotomie dans un cas. Les suites opératoires ont été simples pour 18 patients, et compliquées de 2 fuites aériennes prolongées (10 et 15 jours) et une pneumonie, une gastroparésie, et une pseudo-occlusion colique. Le drain était retiré avant le 3e jour postopératoire sauf pour les 2 cas mentionnés. La durée moyenne de séjour était de 5,4 jours ± 4,5. Toutes les lésions (4 bénignes, 18 cancers du poumon) ont été réséquées en totalité, dont 14 stades IA, 2 IIA et 2 IIIA.  Conclusion L’IF représente une aide technique pour l’identification des plans intersegmentaires en CTVA, et facilite l’identification vasculaire. Elle contribue à la qualité des segmentectomies, utiles pour le diagnostic et le traitement des petits nodules souvent invisibles et impalpables en CTVA.     Study of near-infrared thoracoscopy for intersegmental plane identification during video-assisted thoracoscopic segmentectomy   Objectives Segmentectomy by Video-asssisted thoracoscopic surgery (VATS) allows anatomical resection for diagnosis and treatment of small lung nodules, but identification of the intersegmental planes remains difficult. The purpose of this study is to assess the usefulness of Near-Infrared Thoracoscopy (NIT) for this identification.  Methods From November 2014 to October 2015, 22 consecutive VATS segmentectomies were performed with NIT at our institution. Segmental localisation and anatomical vascular supply were identified on preoperative Computed Tomography, before VATS with systemic Indocyanine Green (ICG) injection after arterial ligation.  Results Segmentectomies were all feasible by VATS, and intersegmental plane identification by NIT was good in all 22 cases. NIT was particularily helpful for the identification of the limits of atypical segments. NIT also provided an additional support in case of difficulty with anatomical vascular segmentation: for assesment of the distribution of an artery before its section, for assesment of vascular supply of the remaining lung, and for the distinction between segmental and intersegemental veins thus enhancing the quality and security of the resection. Three patients were intentionally converted to lobectomy for oncological reasons, by thoracotomy in one case. Postoperative course was uneventful for 18 patients, and complicated with 2 prolonged air leaks (10 and 15 days) and pneumonia for one patient, 1 gastroparesis and 1 colonic subileus. Drain was removed before 3rd post-operative day except for the two mentioned patients; the mean hospital stay was 5.4 days (±4.5). All 4 benign lesions and 18 primary lung cancers were completely removed, including 14 stages IA, 2 IIA and 2 IIIA.  Conclusion NIT provides a technical support for the identification of the intersegmental plane during VATS, and facilitates vascular identification. It contributes to the quality of segmentectomy for diagnostic and therapeutic excisions of small nodules which are often not visible and not palpable during VATS.
juin 10, 2016