Chirurgie cardiaque · Vol. 20 Juin 2016

Utilisation du rFVIIa comme une option dans la gestion de l’hémorragie réfractaire après une chirurgie pour dissection aortique aiguë de type A

juin 3, 2016
Auteur correspondant : Fabrice Vanhuyse

Nicolas Laurent1,  Fabrice Vanhuyse1, Birgit Frotscher2, Maxime Bertram1, Mazen Elfarra1, Daniel Grandmougin1, Jean-Pierre Villemot1, Thierry Folliguet1, Marie Toussaint-Hacquard2, Juan Pablo Maureira1

1. Département de chirurgie cardiaque, CHU de Nancy, université de Lorraine.
2 Laboratoire d’hématologie, CHU de Nancy, université de Lorraine.

Correspondance : ni.laurent@chu-nancy.fr

 

Résumé

Contexte : La chirurgie ouverte pour les dissections aortiques aigues de type A (DAA) est le gold standard. Elle peut être compliquée de façon majeure par des saignements engageant le pronostic vital du patient. Le facteur recombinant VIIa (rFVIIa) peut être utilisé en périopératoire de ces situations ; il peut mener à des événements thromboemboliques. Notre étude vise à évaluer l’efficacité et la sécurité du rFVIIa dans la gestion de l’hémorragie réfractaire après la chirurgie pour DAA.

Méthodes : Nous avons identifié les patients qui ont subi une réparation chirurgicale de DAA et reçu du rFVIIa entre janvier 2003 et décembre 2013. Nous avons évalué les saignements, les facteurs biologiques, les événements thrombotiques et la survie après l’administration du rFVIIa.

Résultats : Onze patients (3 femmes, 8 hommes ; âge moyen 68,7 ± 11,6 années) ont reçu le rFVIIa pour un saignement réfractaire après une DAA réparée entre janvier 2003 et décembre 2013. La mortalité est de 55 % (n = 6). Le saignement est diminué chez tous les patients ayant reçu le rFVIIa. Un patient a développé un infarctus mésentérique qui pourrait être lié à l’administration du rFVIIa. Il n’y a pas d’autre signe clinique de thrombose après l’injection du rFVIIa. Il n’y a pas eu de révision chirurgicale en raison de saignements.

Conclusion : Dans le cadre d’une hémorragie réfractaire engageant le pronostic vital après cure chirurgicale d’une DAA, le rFVIIa est une option thérapeutique de dernier recours envisageable.

 

Abstract

Use of rFVIIa as an option in the management of refractory hemorrhage after surgery for acute aortic dissection

Background: Open surgery for acute aortic dissection type A (DAA) is the gold standard. It can be complex and complicated in a major way by uncontrollable bleeding. Refractory bleeding may affect the vital prognosis of the patient and can be treated with recombinant factor VIIa (rFVIIa); however, rFVIIa can lead to thromboembolic events. Our study aimed to evaluate the efficacy and safety of rFVIIa in the management of refractory bleeding after surgery for DAA.

Methods: The prospective database of our cardiothoracic surgery department was retrospectively studied to identify patients who underwent surgical repair of DAA and received rFVIIa between January 2003 and December 2013. We evaluated bleeding, biological outcomes, thrombotic events and survival after the administration of rFVIIa.

Results: Eleven patients (three women, eight men; mean age 68.7±11.6 years) received rFVIIa for refractory bleeding after a DAA repair between January 2003 and December 2013. The mortality rate was 55% (n=6). Bleeding was decreased in all patients who received rFVIIa after the infusion, which was reflected by a reduction in the need for blood products. One patient developed a mesenteric infarction that could be related to the administration of rFVIIa. There were no other clinical signs of thrombosis or disseminated intravascular coagulation after infusion of rFVIIa. There was no revision surgery due to bleeding.

Conclusion: in the case of refractory bleeding after surgical treatment of DAA, rFVIIa is a therapeutic option of last possible resort.

 

1. CONTEXTE

La dissection aortique aiguë de type A (DAA) est une indication chirurgicale urgente associée à un risque élevé de mortalité et de morbidité. La chirurgie pour DAA est complexe, et le saignement peut être une complication majeure qui peut engager le pronostic vital. De plus, la transfusion sanguine après une chirurgie cardiaque est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité [1,2].

La DAA est associée à une activation de la coagulation, du système fibrinolytique et des plaquettes. La chirurgie ouverte reste le gold standard pour traiter cette pathologie complexe et exige une circulation extracorporelle ainsi que, souvent, l’hypothermie, qui peut également altérer la coagulation [3,4]. Certains patients bénéficient d’inhibiteurs plaquettaires et d’anticoagulants avant la chirurgie en raison du mode de présentation clinique avec des douleurs thoraciques pouvant être assimilées à un syndrome coronarien au cours des premiers soins. Cependant, l’administration de ces médicaments aux patients porteurs d’une DAA augmente considérablement le saignement postopératoire et la mortalité opératoire [5]. Le saignement peut nécessiter une transfusion massive de globules rouges (CGR), de plasma frais congelé (PFC), de plaquettes et de fibrinogène ; toutefois, cette prise en charge ne suffit pas à arrêter le saignement dans tous les cas. L’hémorragie réfractaire peut entraîner le décès du patient. Le rFVIIa est souvent utilisé comme traitement de dernier recours dans de telles circonstances [6].

Le rFVIIa a été initialement développé pour le traitement de l’hémophilie chez les patients avec des anticorps contre les facteurs VIII et IX [7]. Il a également été utilisé pour contrôler les saignements chez les patients atteints de thrombocytopathie acquise ou congénitale. Actuellement, le rFVIIa est également utilisé comme agent hémostatique dans la gestion de l’hémorragie réfractaire dans une variété de contextes cliniques (par exemple, un traumatisme, une chirurgie cardiaque) [7-9]. Cependant, le rFVIIa peut mener à des événements thromboemboliques avec une évolution fatale rapportée dans certains cas [10-12]. Ainsi, les risques et les avantages de l’administration de rFVIIa doivent être évalués, à la lumière du risque d’hémorragie massive après cure chirurgicale de DAA.

Dans cette  étude, nous avons revu rétrospectivement notre base de données prospectives pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du rFVIIa pour gérer l’hémorragie réfractaire pendant la chirurgie ouverte pour DAA de type A.

 

2. PATIENTS ET MÉTHODES

 

2.1. Patients et collecte de données

La base de données du département de chirurgie cardiothoracique de notre centre a été interrogée pour identifier les patients ayant subi une chirurgie réparatrice d’une DAA et ayant reçu le rFVIIa entre janvier 2003 et décembre 2013. Une DAA a été définie comme toute dissection impliquant l’aorte ascendante prise en charge dans les 14 jours suivant l’apparition des symptômes, le diagnostic étant réalisé par angioTDM et confirmé lors de la chirurgie. Cette étude épidémiologique n’a pas exigé d’approbation éthique, conformément à la norme éthique du comité de notre institution pour la protection de recherche chez le sujet humain.

Notre institution a approuvé l’utilisation du rFVIIa dans la gestion de l’hémorragie mettant en jeu le pronostic vital du patient.

Le consentement du patient ou de sa famille pour une utilisation hors autorisation de mise sur le marché du rFVIIa n’a pas été obtenu en raison de la situation d’urgence.

Les caractéristiques démographiques, des données de procédure et les résultats périopératoires ont été extraits de la base de données. Les patients ont été suivis en consultations externes et des données supplémentaires de suivi ont été recueillies auprès des médecins de famille, des patients et des membres de la famille. Le taux de suivi complet en janvier 2013 est de 100 %.

Nous avons évalué les paramètres suivants :

  • saignement dans les drains thoraciques 3 heures avant et 3 heures après l’administration du rFVIIa si elle est effectuée dans l’unité de soins intensifs (USI), ou saignements au cours des 3 premières heures et évaluation visuelle du saignement si le rFVIIa est administré pendant la chirurgie ;
  • transfusion dans les 24 heures avant et les 24 heures après l’administration du rFVIIa, les données biologiques, y compris le temps de prothrombine, la concentration de FVIIa et le fibrinogène, les D-dimères et une numération plaquettaire avant et après l’administration du rFVIIa ;
  • présence de la thrombose au niveau du cathéter veineux central, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et événements thromboemboliques après le rFVIIa, évalués par examen physique et en cas de suspicion clinique par échographie et/ou tomodensitométrie. Nous avons évalué la survenue d’infarctus du myocarde définie par la présence d’une onde Q de nécrose, ou d’une élévation du segment ST persistante accompagnée d’une dyskinésie échocardiographique et d’une élévation des enzymes myocardiques (augmentation de la troponine T avec une valeur de crête de 15 fois supérieure à la référence ou si les biomarqueurs cardiaques ont été augmentés au départ, une augmentation de 50 %). Nous avons vérifié la survenue d’un accident vasculaire cérébral défini par de nouveaux déficits neurologiques persistants, confirmée par tomodensitométrie ;
  • durée du séjour aux soins intensifs, durée totale d’hospitalisation et survie.

 

2.2. Évaluation préopératoire et procédure chirurgicale

Tous les patients ont bénéficié d’un angioTDM thoraco-abdomino-pelvien et d’une échocardiographie transthoracique préopératoire pour évaluer la fonction cardiaque, l’insuffisance aortique et la présence de toute autre maladie de la valve ou d’un épanchement péricardique. La procédure chirurgicale est réalisée par une sternotomie médiane. Tous les patients ont bénéficié d’une circulation extracorporelle totale entre l’oreillette droite qui a été canulée avec une canule unique et l’artère fémorale. La protection myocardique a été obtenue dans tous les cas par perfusion rétrograde via le sinus coronaire avec l’inoculation de la solution cardioplégique de sang froid, toutes les 15 min. Une décharge ventriculaire gauche a été placée par la veine pulmonaire supérieure droite.

 

2.3. Protocole pour l’administration de rFVIIa

Les patients qui ont bénéficié d’un traitement par rFVIIa pour un saignement réfractaire ont été inclus dans un protocole institutionnel. La décision d’utiliser le rFVIIa [figure 1] a été prise après exclusion des causes chirurgicales de saignement et après l’application de la méthode traditionnelle hémostatique (CGR, PFC, concentrés plaquettaires, fibrinogène).

 

Figure 1 : Algorithme d’utilisation du rFVIIa dans le cadre de l’hémorragie réfractaire après correction chirurgicale d’une dissection aortique aiguë de type A
Figure 1 : Algorithme d’utilisation du rFVIIa dans le cadre de l’hémorragie réfractaire après correction chirurgicale d’une dissection aortique aiguë de type A

 

Les CGR ont été transfusés pour maintenir la concentration d’hémoglobine pendant la circulation extracorporelle (CEC) > 7 g/dl et > 8 g/dl avant l’arrêt de la pompe. L’aprotinine a été utilisée jusqu’en 2008 et depuis 2008, nous avons utilisé l’acide tranexamique (50 mg/kg, une dose avant et après CEC). Avant l’administration du rFVIIa, l’effet de l’héparine a été neutralisé avec une dose équivalente de protamine en salle d’opération et a été considérée comme suffisante si le temps de coagulation activé (ACT) avait une valeur après l’administration de protamine dans la plage de 90-110 % de la valeur ACT préopératoire. Le rFVIIa n’a été administré qu’après une discussion approfondie entre le chirurgien, l’anesthésiste et un biologiste selon notre protocole d’institution. Une dose de 60 µg/kg de rFVIIa est utilisée, et l’administration est répétée une fois si la première utilisation a été considérée comme un échec. Les patients ont également reçu des CGR, des PFC et des plaquettes afin d’optimiser l’hémostase [6]. La limite de substitution pour le fibrinogène est de 1 g/l. Des échantillons de sang ont été prélevés 30 minutes avant et après l’administration du rFVIIa. Le temps de prothrombine, le fibrinogène, la concentration de FVIIa, les D-dimères et la numération plaquettaire ont été étudiés.

 

2.4. Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS (version 20 ; IBM, Chicago, IL). Les variables continues sont exprimées en moyenne ± écart type. Les variables catégorielles ont été exprimées en pourcentages. Le test du Chi2 a été utilisé pour l’analyse univariée des données catégorielles avec plus de cinq observations par catégorie. Autrement, le test de Fisher a été utilisé. Les variables continues sont exprimées en moyenne ± écart type. Le test de Student a été utilisé pour analyser les variables continues normalement distribuées, et le test de Wilcoxon a été utilisé pour les variables avec des distributions non paramétriques.

 

3. RÉSULTATS

 

3.1. Caractéristiques démographiques et de procédure

Pendant la période d’étude de 10 ans, 169 patients ont été traités pour une DAA. Nous avons utilisé le rFVIIa pour contrôler des saignements réfractaires dans 6,5 % des cas (11 patients, 3 femmes, 8 hommes ; âge moyen, 68,7 ± 11,6 années).

Neuf patients ont subi un remplacement de l’aorte ascendante et chez 2 patients, le remplacement de l’aorte ascendante a été associé à un remplacement plus ou moins partiel de l’arche aortique. Le temps moyen de circulation extracorporelle de ces patients est de 265,7 ± 90,9 min et le temps de clampage aortique moyen est de 154,5 ± 50,4 min.

 

3.2. Morbidité et mortalité opératoire

Un arrêt circulatoire hypothermique a été nécessaire chez 6 patients, avec une perfusion cérébrale sélective antérograde chez 2 patients et perfusion cérébrale rétrograde chez 4 patients. L’arrêt circulatoire moyen est de 35 ± 23 min. Huit patients ont développé une insuffisance rénale aiguë, 4 patients ont souffert d’une infection pulmonaire et un patient a présenté un accident vasculaire cérébral hémorragique. Le taux de mortalité opératoire est de 55 % (n = 6). Les causes de décès sont une défaillance multiviscérale chez 5 patients et infarctus mésentérique chez un patient.

La durée moyenne de séjour en réanimation est de 12,8 ± 9 jours et la durée moyenne d’hospitalisation est de 26,5 ± 34 jours. Pendant la période de suivi, 2 décès sont survenus en raison de néoplasies pulmonaires et d’une étiologie inconnue.

 

3.3. Efficacité de rFVIIa

Tous les patients ont reçu une dose unique de rFVIIa. Neuf patients ont reçu le rFVIIa en salle d’opération en raison d’une hémorragie massive et 2 patients l’ont reçu dans l’unité de soins intensifs après révision chirurgicale qui a exclu les causes curables de saignement. Avant l’administration de rFVIIa, les paramètres de l’hémostase, la température corporelle, le pH et la calcémie ont été mesurés dans des limites acceptables.

Le saignement a considérablement diminué chez tous les patients après la perfusion de rFVIIa, ce qui est associé à une réduction significative de transfusion de produits sanguins par rapport à la période précédant la perfusion. En outre, pour les 2 patients dont la perte de sang a pu être quantifiée, l’extériorisation par les drains thoraciques est passée de 905 ± 629,3 ml pendant les 3 heures avant la perfusion de rFVIIa à 155 ± 63,6 ml dans les 3 heures après la perfusion. Chez les autres patients, la quantité moyenne de sang dans les drains pendant les 3 premières heures était de 317 ± 302,7 ml. Aucun patient n’a subi une révision chirurgicale en raison de saignements. Chez tous les patients qui ont reçu le rFVIIa en salle d’opération, le chirurgien a noté l’efficacité visuelle de l’administration du rFVIIa.

 

3.4. Événements thromboemboliques

Nous n’avons observé aucun infarctus du myocarde postopératoire. Un accident vasculaire cérébral hémorragique a été observé. Ce patient a progressé vers la mort cérébrale à la 76e heure après la perfusion de rFVIIa. Tous les patients ont subi une échocardiographie postopératoire, qui n’a montré aucun thrombus intracardiaque. Après l’administration du rFVIIa, aucun cathéter artériel ou veineux central n’a dû être changé en raison d’une thrombose. Un patient a présenté un infarctus mésentérique qui a pu être associé à l’administration de rFVIIa. Six patients ont bénéficié à titre systématique d’un angioTDM et aucun n’a retrouvé de signe de complication thrombotique.

 

3.5. Paramètres biologiques

Nous avons observé une réduction significative du temps de prothrombine après l’administration rFVIIa [tableau 1]. Nous n’avons observé aucun changement significatif de la concentration du fibrinogène, des plaquettes ou des D-dimères [tableau 1]. Le fibrinogène préopératoire et la numération plaquettaire avant injection sont acceptables (plaquettes > 50 g/l, fibrinogène > 1 g/l) pour permettre l’efficacité potentielle du rFVIIa. Nous n’avons observé aucun signe biologique de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

 

Tableau 1: Administration de produits sanguins et paramètres biologiques avant et 24 heures après injection de facteurs recombinants VIIa (rFVIIa)
Avant rFVIIa Après rFVIIa p-value
Concentré globules rouges (ml) 2814,5 ± 1340,9 610,9 ± 472,3 0,0004
Plaquettes d’aphérèse (ml) 727,2 ± 467 109 ± 186,9 0,002
Plasma frais congelé (ml) 1563,6 ± 662,7 236,3 ± 427,2 0,0002
Temps de prothrombine (sec) 40,8 ± 36 16,1 ± 7 0,001
Fibrinogène (g/l) 1,9 ± 0,7 1,95 ± 0,6 0,9
D-dimères (ng/ml) 2327 ± 1509,5 2578,6 ± 1753,9 0,1
Plaquettes (g/l) 98 ± 33 99 ± 30 0,72
FVII (%) 55,1 ± 14 2461 ± 1722 0,02

 

4. DISCUSSION

Nous avons décrit notre expérience de l’utilisation du rFVIIa chez 11 patients présentant un choc hémorragique réfractaire survenant au décours d’une chirurgie pour DAA. Il s’agit d’une urgence chirurgicale associée à une morbidité et à un taux de mortalité élevé où les complications hémorragiques sont fréquemment rencontrées. Le saignement peut être causé par des médicaments antiplaquettaires, comme suggéré par Hansson et al. [5]. 32 % des patients subissant une réparation chirurgicale de DAA se trouvent dans un état d’inhibition plaquettaire au moment de la chirurgie (14 % avec de l’acide acétylsalicylique [AAS] seul, 24 % avec l’AAS + clopidogrel) parce que des douleurs à la poitrine non spécifiques et une dépression du segment ST sont présentes à la prise en charge initiale [5]. Ces patients ont significativement plus d’épisodes peropératoires et postopératoires de saignement, avec une augmentation de la mortalité opératoire par rapport à ceux qui ne reçoivent pas d’inhibiteurs plaquettaires [5] .

Paparella et al. ont démontré que le flux sanguin à travers le faux chenal est un puissant activateur de la coagulation et de la fibrinolyse avant l’intervention, ce qui peut modifier l’hémostase [3]. L’induction de l’hypothermie au cours de la circulation extracorporelle ralentit l’activité de la cascade de coagulation, réduit la synthèse de facteurs de la coagulation et affecte la fonction plaquettaire [4]. Par ailleurs, la circulation extracorporelle interfère avec toute la chaîne de la coagulation. Le contact du sang avec les surfaces artificielles active les systèmes anti et procoagulants ainsi que la cascade du complément [14]. Tous ces facteurs vont promouvoir les saignements per et postopératoires qui vont souvent nécessiter des transfusions sanguines. Le recours à la transfusion est associé à de mauvais résultats postopératoires à court et long termes.

Dans cette situation, l’optimisation de l’hémostase via l’administration de plaquettes, PFC, CGR et de fibrinogène est souvent suffisant pour arrêter le saignement mais dans certaines circonstances (dans notre série dans 6,5 % des DAA chirurgicales), des saignements persistent en l’absence d’une cause chirurgicale corrigible. La perte de sang, malgré un traitement conventionnel optimal peut être réduite par la manipulation pharmacologique de l’hémostase  via l’injection de rFVIIa. Gill et al. ont conclu que le rFVIIa peut être bénéfique pour le traitement de saignements excessifs après une chirurgie cardiaque dans un essai randomisé contre placebo, mais ils soulignent qu’il y a une augmentation des événements thromboemboliques [15].

L’efficacité et les complications thrombotiques du rFVIIa après réparation chirurgicale d’une DAA sont mal évaluées. Sur la base des résultats d’une analyse des scores de propension, Tritapepe et al. ont conclu que le rFVIIa a été utilisé avec succès comme une thérapie supplémentaire pendant et après la chirurgie de DAA avec un arrêt circulatoire en hypothermie profonde lorsque l’arrêt du saignement est réfractaire aux méthodes conventionnelles, sans différence des événements indésirables [16]. Certains rapports de cas ont également décrit l’utilisation réussie de rFVIIa dans la gestion du choc hémorragique réfractaire après une chirurgie pour la DAA [17]. Notre étude confirme en outre que le rFVIIa pourrait être utilisé avec succès dans des circonstances exceptionnelles pour traiter les saignements réfractaires après DAA.

Pour maximiser l’efficacité du rFVIIa, l’optimisation de l’hémostase avec une numération plaquettaire suffisante (> 50 g/l) et du fibrinogène (> 1 g/l) avant son administration est importante, tout comme la correction de l’anémie, de l’hypothermie, de l’hypocalcémie [18]. Il est également important de corriger une acidose (pH < 7,1) qui réduirait sensiblement l’activité du rFVIIa [19].

Les médicaments procoagulants, comme le rFVIIa, peuvent induire des événements thromboemboliques. Plusieurs études ont documenté des événements thromboemboliques fatals ou non lors de la perfusion de rFVIIa [10-12, 20-22] . Dans notre série, un patient a développé un infarctus mésentérique et une relation avec l’administration rFVIIa ne peut être exclue. Un AVC hémorragique postopératoire est survenu chez un patient, sans relation avec l’administration du rFVIIa. De plus, nous n’avons trouvé aucun signe biologique de CIVD chez nos patients. Le faible taux de complications thrombotiques dans notre échantillon d’étude peut être dû à un manque d’explorations systématiques après utilisation du rFVIIa  pour détecter la thrombose. C’est pourquoi nous ne pouvons pas exclure une relation potentielle avec les défaillances multiviscérales ou l’insuffisance rénale aiguë par micro­thrombose des organes périphériques chez certains patients.

Bien que l’action du rFVIIa soit localisée au site de lésion vasculaire à médiation par le facteur tissulaire (FT), une action plus systémique du rFVIIa est capable d’activer directement le facteur X en facteur Xa, même sans la présence de FT. Par conséquent, une quantité suffisante de thrombine est générée, ce qui permet la conversion du fibrinogène en fibrine et de créer un caillot [23]. Cet effet systémique peut faire craindre l’apparition de phénomènes thromboemboliques.

Levi et al. ont trouvé dans une analyse de 35 essais contrôlés par placebo une augmentation des événements thromboemboliques artériels après l’administration du rFVIIa, par rapport au placebo (les événements thromboemboliques veineux sont semblables) [24]. Gill et al, dans une étude randomisée, observent une augmentation des événements thromboemboliques avec rFVIIa mais sans différence statistique significative [15].

Nous avons publié récemment le taux de mortalité opératoire après une DAA dans notre centre (18 %) [13]. Dans la sous-population présentant un choc hémorragique majeur, la mortalité opératoire est plus élevée (55 %) mais pas uniquement due à l’utilisation du rFVIIa.  La transfusion de sang massive est connue pour être associée à une augmentation des infections, des défaillances de plusieurs organes, du syndrome de détresse respiratoire aiguë et augmente la mortalité postopératoire [1,2,25,26].

Le rFVIIa ne peut pas remplacer la chirurgie pour contrôler la source chirurgicale de saignement et doit être administré après la correction de facteurs pouvant interférer avec la coagulation (hypocalcémie, hypothermie) et après optimisation de la coagulation par transfusion de produits sanguins (CGR, plaquettes, PFC). Il est important de ne pas administrer le rFVIIa trop tard lorsque la situation du patient est désespérée.  Karkouti et al. décrivent dans une étude observationnelle que l’utilisation du rFVIIa peut être associée à de meilleurs résultats si administrée plus tôt dans le cours de la perte de sang [27].

Notre étude a plusieurs limites. Tout d’abord, l’échantillon de l’étude est petit et dérivé d’un seul centre. Deuxièmement, la conception rétrospective implique des biais de recrutement inhérent à ce type d’étude. L’utilisation du rFVIIa en chirurgie cardiaque reste une application hors AMM. Compte tenu de la rareté de ces cas, la réalisation d’une étude randomisée évaluant les avantages du rFVIIa chez les patients atteints de saignements persistants après DAA opéré reste difficile. La comparaison avec un groupe de contrôle semble difficile à réaliser. Cependant, nos données suggèrent que pour les cas de risque vital engagé par le saignement après une chirurgie pour dissection aortique aiguë, l’avantage du rFVIIa l’emporte sur le potentiel de complications thrombotiques et que le rFVIIa pourrait être une option de traitement de dernier recours.

 

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Conflit d’intérêt : aucun. / Conflict of interest statement: none declared.

Cet article est issu d’un mémoire de DESC.

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