Charlotte Cohen, Heidy Schmid-Antomarchi, Annie Schmid-Alliana, Daniel Pop, Nicolas Venissac, Jérôme Mouroux
Service de chirurgie thoracique, CHU de Nice
Des travaux précédents ont permis d’établir la preuve de concept de l’action antitumorale de la fractalkine soluble (FKNs) sur le développement de métastases osseuses expérimentales de carcinomes épidermoïdes pulmonaires chez la souris. Cette chimiokine, la FKNs, délivrée localement, permet d’augmenter le recrutement leucocytaire intratumoral et de rompre le cercle vicieux entre la prolifération tumorale et la résorption osseuse. Toutes les chimiothérapies sont connues pour agir directement par leurs interactions avec l’ADN des cellules tumorales, mais certaines sont capables d’induire une mort cellulaire immunogène, et donc de stimuler l’immunité antitumorale. L’association de ces 2 traitements devrait permettre de majorer leur effet antitumoral.
Nous avons testé l’efficacité de l’association FKNs/chimiothérapie immunogène (oxaliplatine et docetaxel) sur un modèle syngénique murin de métastase osseuse expérimentale de carcinome épidermoïde pulmonaire. Quatre groupes ont été constitués : 8 souris ne recevaient aucun traitement, 8 étaient traitées par FKNs seule, 8 par chimiothérapie seule et 8 par l’association chimiothérapie et FKNs. Les mécanismes d’action étaient identifiés par analyse transcriptomique des tumeurs en qPCR.
L’association FKNs/chimiothérapie a permis d’obtenir une diminution de 76,8 % du poids tumoral (p = 0,006) vs 34 % pour la chimiothérapie seule et 53 % pour la FKNs. Cet effet est lié à une modification de l’expression des gènes des check-point immunitaires et à une augmentation de l’infiltrat leucocytaire intratumoral.
L’association d’un traitement local par FKNs à un traitement systémique par chimiothérapie immunogène semble prometteuse. D’autres associations thérapeutiques avec la fractalkine doivent être testées, notamment les traitements agissant sur les check-point immunitaires.
The anti-tumoral activity of soluble fractalkine (FKNs) on the development of experimental bone metastasis of epidermoïd lung cancer in mouse was proved by previous research. This chemokine, the FKNs, when delivered locally, allow to increase the recruitment of intra-tumor leucocyte, and to disrupt the vicious cycle linking tumor proliferation and bone resorption. Chemotherapy is known to have a direct effect on tumor DNA, but some are also able to induce immunogenic cell death and then to stimulate the anti-tumor immunity. The association of these two treatments could increase their anti-tumoral action.
We tested the efficacy of the association of locally delivered FKNs and systemic immunogenic chemotherapy (docetaxel and oxaliplatin) in a syngeneic model of experimental bone metastasis of epidermoïd lung cancer. Four groups were created: 8 mice had no treatment, 8 received FKNs, 8 had chemotherapy, and 8 had FKNs+chemotherapy. Transcritomic analysis of the tumor (qPCR) allowed suspecting mechanism involved.
The tumor weight was decreased of 76.8% after treatment by the association FKNs/ chemotherapy (p=0.006) vs. 34% after chemotherapy alone and 53% after FKNs alone. This effect is associated with a modification of immune checkpoint gene’s expression and with an increase of intratumoral leucocyte density.
Administration of local FKNs and systemic immunogenic chemotherapy is quite promising as it led to an enhanced anti-tumoral response. Other therapeutic associations with FKNs should be tested, particularly immune checkpoint inhibitors.
Télécharger l'article